热门减肥和糖尿病药物未显示与精神疾病存在生物学关联

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用于治疗糖尿病和肥胖症的药物并未显示会增加抑郁、焦虑或自杀等心理健康问题的风险。一项结合遗传分析和临床实际数据的新研究发现，没有证据表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂与精神疾病挂钩。该研究结果发表在《情感障碍杂志》上。

胰高血糖素样肽-1是一种在肠道中产生的天然激素。人一吃东西时，这种激素会促使胰腺释放胰岛素以控制血糖水平。它还会给大脑发信号，让人有饱腹感。制药公司开发了这种激素的合成版本，以帮助患者管理2型糖尿病。

这些药物被称为胰高血糖素样肽-1受体激动剂。由于它们能有效减缓消化并降低食欲，近年来作为减肥药火了起来。然而，随着数百万人开始服用这些药物，卫生部门开始收到让人不安的报告。

患者和医生向欧洲药品监督管理局和美国食品药品监督管理局提交了报告，报告了精神方面的不良反应。有人反映，打了针之后出现了强烈的焦虑、抑郁症状或自杀念头。由于这些药物与大脑中涉及奖赏和情绪调节的区域相互作用，医生们担心这些药可能带来精神上的副作用。

用常规观测数据来核实这些报告，难度极大。吃这些药的人，通常本身就有糖尿病或者临床肥胖这类慢性病。这些基础病本身就让他们得抑郁和焦虑的风险更高，所以很难分清到底是病本身的影响，还是药的影响。

而且，体重掉得太快本身也会带来很大的心理波动。有些早期研究说，这类药可能会引发心理问题，但也有别的综述发现，跟其他疗法一比，它们反而还减少了自杀念头。为了绕开观测研究这些限制，中国南昌大学的研究员欧阳晨浩和同事，就换了个思路。

他们用了一种叫“孟德尔随机化”的流行病学方法。这方法靠的是，基因变异在怀上的时候，是从爸妈那儿随机传下来的。因为这种基因“抽签”不受生活方式或者环境啥的影响，科学家就能拿它当个天然实验，帮着搞清楚因果关系。

研究人员在超大的基因数据库里找了一些特定的DNA变异，这些变异会自然改变人体胰高血糖素样肽-1受体的功能。这些基因上的小变化，就相当于一辈子都在吃这种药的一个替身指标。要是减肥药激活的那条生物通路真会引发心理问题，那带着这些特定基因变异的人，得精神疾病的几率就应该更高。

为了进行孟德尔随机化分析，研究人员需要高度特异性的遗传数据。他们利用两层生物信息来构建遗传代理指标。首先，他们研究了改变基因表达的变异，这些变异控制着身体读取DNA编码以产生受体的活跃程度。其次，他们检查了影响体内循环受体蛋白实际丰度的变异。若这两个生物变量得出的结果一致，就能增强整体结论的可靠性。

研究团队从多个大型国际遗传学项目中调取了数据，包括FinnGen项目和精神病学基因组学联盟。仅FinnGen项目就包含超过50万芬兰公民的生物样本和健康记录。精神病学基因组学联盟汇集了全球数百名研究人员，并拥有数十万参与者的数据，保证了充足的样本量，以便能发现罕见病症。

利用这些数据库，研究人员将受体活性的遗传代理指标与七种不同精神疾病的遗传特征进行了比较。重点关注的疾病包括焦虑症、双相情感障碍、慢性抑郁症、重度抑郁症、进食障碍、自杀倾向和精神分裂症。

研究人员应用多种统计模型，寻找重叠的模式。他们检验了控制受体活性的基因和精神疾病相关基因是否一起遗传。他们还检查了不同特征之间是否存在共享的遗传结构。

基因结果显示，这些药物的生物靶点与精神疾病之间压根没关系。受体的自然变异不会影响一个人患上这七种精神疾病的风险。研究人员也没找到同时驱动受体功能和精神疾病发生的共同基因变异。

为了验证这些基因发现是否跟实际临床对得上，欧阳和研究团队还仔细看了一遍现有的临床数据。他们做了一项荟萃分析，这是一种把多项独立研究的结果合在一起、找出更大趋势的统计方法。他们汇总了三十五项之前记录患者实际精神健康情况的研究。

这些汇总数据比较了吃药的人跟接受其他治疗或安慰剂的对照组。临床数据跟基因分析的结果完全吻合。服用减肥和糖尿病药物的患者在焦虑、抑郁症状或自杀行为的发生率上，没有统计学上的明显差别。

不过，研究人员在临床数据里发现了一个例外，就是饮食失调。跟没吃这些药的人相比，用药的患者在饮食失调症状上改善了不少。作者觉得，这可能是药物影响了大脑的奖励机制，让暴饮暴食的次数和严重程度都降下来了。

尽管研究结果让人放心，研究人员仍指出了其工作的几项局限性。他们对临床数据的分析并未将曾有精神病史的患者与无此背景的患者区分开来。未来研究若能区分这两类患者，或许能帮助研究人员更清楚地理解为何个别患者仍会出现抑郁或自杀的孤立报告。

研究中使用的遗传数据主要来自欧洲裔个体。这种偏向意味着结果可能无法完美适用于具有不同遗传背景的其他全球人群。该项目也未关注不同药物剂量在长期内如何影响心理健康。

该受体的可用遗传数据较为稀少，有时会使统计估计不够稳定。作者建议未来开展前瞻性临床试验，以长期跟踪不同人群的心理健康状况。他们特别强调需要针对患有暴食症等亚组患者进行研究，以验证本综述中观察到的潜在益处。

总的来说，遗传数据和真实世界数据相结合，为这些常用治疗方法在心理安全性上提供了理论支持。使这些药物对代谢疾病有效的生物学机制，似乎本质上不会引发精神困扰。