下一代偶联药物：载荷在变，释放逻辑也在变

过去十年，偶联药物的故事被讲成了三件套的精进史——更好的抗体、更稳的连接子、更猛的细胞毒毒素。DS-8201 把拓扑异构酶 I 抑制剂（TOPO-I）载荷做成了行业金标准，后来者几乎都在它的坐标系里进行微创新。 2026 年 8 月底到 9 月初，连续落地的几项BD交易，以及一篇《自然》论文，提示了下一代ADC药物研发竞争的一些方向。

载荷换代：靶向小分子打开想象空间

传统 ADC 药物的逻辑是通过抗体把毒素送到肿瘤细胞，疗效与毒性被绑定在同一个因素上，也就是肿瘤细胞的抗原表达水平。抗原表达低，药物进不去；正常组织若也表达，毒性就兜不住。把载荷换成靶向小分子，ADC药物的逻辑被改写：偶联物同时递送两条信号通路的抑制，且因为载荷本身有选择性，系统暴露的容错空间被打开。

对这个逻辑最清晰的解释来自和黄医药。2026 年 9 月 3 日，和黄宣布将 KRAS-EGFR 抗体靶向治疗偶联物（ATTC）HMPL-A830 独家授权给葛兰素史克（GSK），交易包括 1.1 亿美元首付款、最高11.85亿美元里程碑付款及销售特许权使用费。GSK 获得了大中华区以外的全球权益，和黄保留大中华区并主导全球 I 期（预计 2026 下半年启动，临床试验登记号 NCT07718581）。

这款 first-in-class 分子，载荷不是毒素，而是一个高选择性 KRAS 小分子抑制剂，连在抗 EGFR 抗体上；它把 KRAS 抑制剂直接送到 EGFR 表达的肿瘤，同时阻断 EGFR 与 KRAS 两条通路。这是和黄 ATTC 平台首个对外授权，而平台里另两款（HER2 导向的 HMPL-A251、EGFR 抗体搭载 PI3K/PIKK 抑制剂的 HMPL-A580）已在开展临床。

映恩生物更早几天的交易，也是传递着"换载荷"的思路。8 月 28 日，映恩与罗氏旗下基因泰克就 DUPAC™ 新型载荷平台达成全球合作，获得 4500 万美元首付款及超 10 亿美元里程碑付款。DUPAC 的载荷机制独立于现有 DXd/TOPO-I 体系，专门针对拓扑异构酶抑制剂日益突出的耐药问题——当 DS-8201 类载荷在一线推进、患者暴露增加，对这类载荷不敏感或已耐药的肿瘤，需要一条新的杀伤路径。载荷的多样化，本质上是在为"后 TOPO-I 时代"提前布子。

从机制上看，靶向小分子载荷的想象空间大于细胞毒：它对抗原表达量和内吞效率的要求不像细胞毒药物那么严苛，并且通过抗体靶向性和小分子选择性的双重把关避免了细胞毒药物无差别杀伤的问题，治疗窗更大。但硬币的另一面，是研发难度的升级，新的偶联思路对载荷本身的成药性要求更高了，设计一个能在血液中稳定、在肿瘤局部释放、且自身有治疗指数的小分子，比设计一条可裂解连接子难得多。

可用靶点增多能否让ADC进入新蓝海？

传统 ADC 走的是"内化→释放"（ITR）路径，药物先被受体介导内吞进细胞、再进溶酶体酶切释放。这条路径有双重瓶颈：一是可靶向的抗原被锁死在约 180 种能高效内化的膜蛋白上，导致HER2、TROP2 卷成红海；二是多步溶酶体转运效率低下，真正成功释放载荷的只是少数。

2026 年 8 月 26 日，北京大学（昌平实验室）刘志博团队在《自然》发表"A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery"，提出结合即释放（BTR）策略。核心是一套磷（V）-酚交换（PhoPEx）连接子化学：配体与靶标结合后，连接子在结合口袋内被邻近亲核残基直接切断，药物在细胞外释放，凭借膜渗透性自由扩散进肿瘤细胞，全程不依赖内吞。

资料来源：Nature《A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery》（2026-08-26）；口径：人类膜蛋白组可高效内化抗原数 vs BTR 策略扩展后可靶向膜蛋白数

以泛癌抗原 FAP 为模型，BTR 偶联物把可靶向抗原库从约 180 种扩展到 2000 多种膜蛋白，肿瘤-肝脏比达到内吞依赖型的 58.7 倍，在多个模型中实现接近完全的肿瘤消退。这是中国团队把"不可成药"抗原变成蓝海的一次底层方法学突破。

它的意义不在于某一款药，而在于把偶联药物的边界从"高内化抗原"推到了"整个膜蛋白组"——成纤维细胞活化蛋白（FAP）、PD-L1 这类表达高但内化差的靶点，第一次有了被偶联物系统开发的可能。需要指出的是，BTR 目前仍在临床前验证，且要求载荷具备膜渗透性，这天然排除了极性强的化疗药；邻近诱导释放的效率，取决于每个靶标结合口袋周围是否存在合适的亲核残基，不同抗原可能需要定制化连接臂。它不是要取代 ADC，而是把偶联药物的靶标图谱整体外扩了一圈。

中国玩家多线卡位

载荷换代的技术地图已经铺开，中国玩家不是旁观者，而是以不同路线同时占位。把近期几笔ADC交易的主角和黄、映恩、正大天晴放在同一张图上，能看到几种不同的卡位逻辑。

近期几笔中国ADC资产交易

和黄立足于"靶向小分子载荷"的先手。ATTC 平台全球首个对外授权、12.95 亿美元总价，验证的不只是单个分子，而是"抗体+自研小分子载荷"这条路线的外部认可。加科思的 JAB-BX600 以 EGFR 抗体递送 KRAS G12D 抑制剂，据报道也瞄准 2026 下半年 IND——ATTC 这条线，国内已有和黄、加科思两家在跑。

映恩着眼于"新型载荷平台"的稀缺资源位——DUPAC 与罗氏 10 亿美元级合作，证明中国 ADC 的模块化 BD 团队加全球早期临床能力，已成为跨国药企争抢的资产。

正大天晴展示的是“双抗ADC"的确定性。9 月 1 日，其 HER2 双表位双抗 ADC（TQB2102）治疗 HER2 低表达复发/转移性乳腺癌的 III 期研究达到主要终点与关键次要终点，成为全球首个在该人群取得 III 期成功的双抗 ADC；8 月 31 日，TQB2102 授权印度 Cipla 等七大新兴市场，最高 1.23 亿美元交易总额加双位数销售分成。

三个案例都传递着同一个判断信号：传统ADC的红利正在见顶，新型载荷会是下一阶段的竞争卡位点。不过行业竞争格局还远未定型。和黄的 ATTC 仍是临床前资产，BTR还没有进入药物开发验证阶段；TQB2102虽已读出 III 期阳性，但载荷仍是 TOPO-I 毒素，距离改写治疗格局都还需完整数据集与注册审评验证。换载荷的故事，今天讲的还是可能性。

对于下一代偶联药物，和黄、映恩把赌注压在靶向小分子与新型机制，正大天晴把确定性押在双抗与一线突破。同一个方向，不同的走法，最终谁能把概念做成标准疗法，取决于谁先跨过临床与商业化的双重验证。

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