河北
西奈山伊坎医学院的研究人员发现，一种与癌症相关的蛋白质中藏着一个此前未被发现的药物靶点。这有望为开发新一代更精准的癌症药物铺平道路。这一发现也暴露出当前用于药物研发的人工智能工具存在重大缺陷。
这项研究6月2日发表在《美国化学学会杂志》的在线版上，研究的重点是PKMYT1——一种名为激酶的蛋白质，负责调控细胞的生长和分裂。因为癌细胞中这个过程容易出问题，PKMYT1就成了很有潜力的新药靶点。
目前大多数实验性抗癌药都是通过阻断激酶起作用的，具体做法是瞄准一个叫ATP结合位点的区域——这个区域负责利用细胞的能量来维持蛋白质运转。问题是，很多激酶的ATP结合位点长得几乎一模一样，药物很难分清哪个是目标、哪个是“路人”，结果就可能产生不必要的副作用。
发现隐藏的结合口袋
通过结合AI蛋白质预测工具和实验室实验，研究人员在PKMYT1中发现了一个全新的“隐藏”口袋，分子可以在这里结合——但当前最先进的AI系统都没发现这个位点。
“我们的研究展示了AI在药物研发中的优势和局限，”共同资深作者兼共同通讯作者、西奈山伊坎医学院药理学教授、人工智能小分子药物发现中心主任、西奈山治疗发现中心副主任Avner Schlessinger博士表示。“AI在预测已知蛋白质形状时非常准，但它漏掉了一个完全没想到的结合口袋，我们只能靠实验才能发现。这个隐藏位点最终可能为设计更精准的抗癌药提供新思路。”
研究结果表明，像PKMYT1这样的蛋白质比我们以前想的要灵活得多，它们会不断变换形状，而不是固定成一种形态。研究还发现，哪怕对分子做一点点化学改动，也可能大大改变它跟蛋白质结合的方式和位置。
AI和实验是怎么配合的
研究团队用AI系统AlphaFold2预测PKMYT1可能长什么样，然后做虚拟筛选，找出可能跟它发生作用的分子。接着，他们用X射线晶体学、生化测试和细胞实验来跟进，看看这些分子在不同实验里表现如何。
接着，他们还用了AlphaFold3、Boltz-2这些AI工具，再加上分子动力学模拟，看看现在的计算方法能不能预测出这个新发现的结合方式。
“最让人意外的是，一个特别小的化学改动，就让分子从藏在口袋里的结合方式，变成了更常规的结合方式，”共同资深作者兼共同通讯作者Michael Lazarus博士表示，他是西奈山伊坎医学院药理学科学副教授，也是西奈山治疗发现中心的副主任。“这说明这些蛋白质特别灵活，对分子上一点小变化都很敏感。这也说明，就算现在AI很厉害，实验验证还是不能少。”
对未来癌症治疗的意义
研究人员说，这项工作最终可能帮科学家开发出更精准的药物，避开传统激酶抑制剂在毒性和特异性上的一些难题。这些发现还可能帮未来的人工智能系统学会更好地识别那些目前被忽略的、隐藏且动态的蛋白质状态，从而提升系统性能。
虽然还得做更多研究，但这些发现为开发针对这个新发现位点的未来疗法打下了重要基础。研究中找到的这些化合物，是很有前景的起点，可以在疾病模型里进一步优化和测试。
接下来，团队计划开发针对这个新发现位点的更强效化合物，并看看其他癌症相关激酶里有没有类似的隐藏口袋。他们还希望改进计算方法，让未来的人工智能系统能更好地预测这些很难检测的蛋白质形状。
该论文题为“PKMYT1的变构抑制诱导独特的非活性ATP结合位点构象”。
据期刊记载，该研究的作者为诺亚·B·赫林顿、苏斯米塔·卡姆鲁伊、赵一涵、卡里斯·兰斯考特、吴若曦、高拉夫·潘迪、迈克尔·B·拉撒路和阿夫纳·施莱辛格。
更多详情： 诺亚·B·赫林顿等人的研究《PKMYT1的变构抑制诱导独特的非活性ATP结合位点构象》，《美国化学会杂志》（2026年）。DOI: 10.1021/jacs.6c05178
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