Adv Sci | TRIM21相分离调控PTPN14稳定性，驱动血流依赖性内皮激活与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化 斑块 好发于血管分叉和弯曲等扰动血流区域，提示血流产生的机械力是决定病变空间分布的重要因素。血管内皮细胞能够感知不同血流模式，并将机械刺激转化为胞内信号，进而调控炎症反应和动脉粥样硬化发生【1-3】。其中，转录共激活因子 YAP 是重要的机械敏感分子。

天津医科大学 朱毅、何金龙团队长期围绕血流机械力、 YAP 信号与血管重塑开展研究。前期研究发现，扰动流可通过 integrin α5β1–c- Abl 通路 激活 YAP ，驱动内皮细胞促动脉粥样硬化表型【4, 5】；随后进一步发现，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 PTPN14 可通过 限制 YAP 活化进而抑制 扰动流诱导的内皮激活和动脉粥样硬化 的发生【6】。近年来，团队还发现 PTPN14 在血管平滑肌细胞中通过调控 PDGFRβ Y692 磷酸 化促进 表型转换和损伤后内膜增生，进一步拓展了 PTPN14 在心血管疾病中的功能谱【7】。然而，一个关键问题仍未解决：在扰动血 流环境 下，内皮细胞中的 PTPN14 本身是如何被调控的？

近日， 该 团队在Advanced Science在线发表题为Phase Separation of TRIM21 Modulates PTPN14 Stability to Drive Flow-Dependent Endothelial Activation andAtherogenesis的研究论文。该研究在团队前期工作的基础上进一步揭示，扰动流可诱导E3泛素连接酶TRIM21发生液-液相分离，形成局部凝聚体并促进PTPN14的K48连接型泛素化和蛋白酶体降解，最终增强YAP相关内皮炎症反应并促进动脉粥样硬化。

研究人员首先发现， PTPN14 是一种血流敏感的内皮保护因子。扰动 流降低 PTPN14 蛋白稳定性，而内皮特异性敲除 PTPN14 可加重 小鼠 血管炎症和动脉粥样硬化。进一步研究鉴定出 E3 泛素连接酶 TRIM21 是 PTPN14 的重要上游调控蛋白。 TRIM21 通过其 SPRY 结构域与 PTPN14 结合，并促进 PTPN14 K956 位点的 K48 连接型多 聚泛素化 ，最终导致其经蛋白酶 体途径 降解。

那么，为什么扰动 流能够 显著增强这一过程？研究人员发现，扰动 流能够 以细胞骨架依赖的方式诱导 TRIM21 发生液 - 液相分离（ LLPS ）。形成的 TRIM21 凝聚体进一步招募 PTPN14 进入共凝聚体，提高 TRIM21 与 PTPN14 的局部富集和相互作用，从而增强 PTPN14 的 泛素化 及降解。由此，相分离形成的生物分子凝聚体实际上成为了一个局部 的 泛素化 反应平台，将外界血流机械刺激转化为细胞内蛋白稳定性的改变。

体内实验进一步验证了这一机制。内皮特异性 TRIM21 过表达加重扰动流诱导的内皮炎症和动脉粥样硬化，而 TRIM21 缺失则产生明显的保护作用。更为重要的是，当 PTPN14 同时缺失后， TRIM21 缺失带来的抗动脉粥样硬化效应被显著削弱，从遗传学层面建立了 TRIM21–PTPN14 功能轴在动脉粥样硬化中的因果联系。

这一研究揭示了相分离 依赖性泛素信号 在血流机械力感知中的重要作用，将机械转导、蛋白相分离 与泛素 - 蛋白酶 体系统 联系起来，同时提示 TRIM21–PTPN14 轴可能 成为干预血流依赖性内皮功能障碍和动脉粥样硬化的新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77262

制版人：十一

参考文献

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[2] WANG X, SHEN Y, SHANG M, et al. Endothelial mechanobiology in atherosclerosis [J].Cardiovasc Res, 2023, 119(8): 1656-75.

[3] CHIU J J, CHIEN S. Effects of disturbed flow on vascular endothelium: pathophysiological basis and clinical perspectives [J].Physiological reviews, 2011, 91(1): 327-87.

[4] WANG L, LUO J Y, LI B, et al. Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediates atheroprotective effect of unidirectional shear flow [J].Nature, 2016, 540(7634): 579-82.

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[6] YANG Y, MA Q, LI Z, et al. Harmine alleviates atherogenesis by inhibiting disturbed flow-mediated endothelial activation via protein tyrosine phosphatase PTPN14 and YAP [J].Br J Pharmacol, 2021, 178(7): 1524-40.

[7] MA Q, HE X, WANG X, et al. PTPN14 aggravates neointimal hyperplasia via boosting PDGFRβ signaling in smooth muscle cells [J].Nat Commun, 2024, 15(1): 7398.

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