豁免开展生殖毒性的“一万种理由”

本文系统分析了FDA/EMA已上市药物中豁免开展生殖毒性研究的案例，共计统计了65种药物。从豁免理由分析，大致分为6大类，分别是指导原则明确的豁免类别（晚期肿瘤对生育力、围产期毒性的豁免）、证据权重分析、技术可行性（如无药理学相关动物种属或ADA原因）、人群适配（如用于老年或儿科人群）、暴露有限（如局部给药，外周暴露有限）、研究价值丧失（如EFD预实验已看到明确致畸或联用的药物具备明确致畸性），如下图所示。

65个案例的具体信息和豁免情况详述如下：

1、Zynyz

· 商品名/通用名：Zynyz/retifanlimab

· 药物类型：生物药（抗PD-1单克隆抗体）

· 适应症：成人转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌（MCC）单药治疗

· 生殖毒性研究：未开展（生育力与早期胚胎发育、胚胎胎仔发育EFD、围产期PPND均未开展）

· 未开展的理由：依据ICH S9，晚期肿瘤药无需开展生殖毒性研究。另基于机制和文献证据权重生殖风险评估，PD-1/PD-L1通路阻断可能导致流产/死胎风险增加及子代免疫介导疾病风险

· 监管结论：EMA接受。FDA也接受，认为按ICH S6(R1)/S9替代路径的权重评估可接受，并在说明书中反映胚胎-胎仔毒性风险

2、Zynlonta

· 商品名/通用名：Zynlonta/loncastuximab tesirine（抗CD19 ADC，载荷为PBD二聚体SG3199）

· 药物类型：生物药（抗体偶联药物ADC）

· 适应症：成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（≥2线系统治疗后，含DLBCL NOS、低度淋巴瘤转化而来DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤）

· 生殖毒性研究：部分开展——正式的生殖毒性试验（生育力与早期胚胎发育、EFD、PPND）均未开展；但按ICH S6(R1)在13周食蟹猴重复给药毒性试验中评估了生殖器官（器官重量+病理），雄性见明显睾丸毒性

· 未开展的理由：载荷为强遗传毒性物，按ICH S9/S6(R1)无需开展，预期本身即有胚胎-胎仔毒性/致畸性（申请人立场）

· 监管结论：FDA接受，仅补充说明13周猴研究中一高剂量雌性未见新鲜黄体、与药物关系不确定；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕时长要求

3、Ziihera

· 商品名/通用名：Ziihera/zanidatamab-hrii（ZW25）

· 药物类型：生物药（HER2双特异性抗体，IgG1样）

· 适应症：成人既往治疗、不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND均未开展；专门生育力研究被认为无需开展）

· 未开展的理由：基于HER2类产品效应（文献提示羊水过少、肺发育不全、骨骼异常、新生儿死亡）的权重评估认定胚胎-胎仔毒性，无需新开DART研究（申请人立场）

· 监管结论：FDA接受，标签含胚胎-胎仔毒性警告，育龄女性需避孕至末次给药后4个月

4、Unloxcyt

· 商品名/通用名：Unloxcyt / cosibelimab-ipdl（CK-301，TG-1501）

· 药物类型：生物药（全人源抗 PD-L1 IgG1 单克隆抗体，Checkpoint Therapeutics）

· 适应症：不适用根治性手术或放疗的成人转移性（mCSCC）或局部晚期（laCSCC）皮肤鳞状细胞癌

· 未开展的理由：以基于文献的发育与生殖毒性风险评估替代 DART 研究，依据 ICH S6(R1)/S9 抗肿瘤药物非临床评价原则；cosibelimab 仅与人和猴 PD-L1 高亲和力结合，小鼠不结合，猴为唯一药理相关种属。FDA 立场：在 2022-07-28 Pre-BLA Type B 会议上 FDA 明确表示可采用证据权重法评估生殖风险，且非临床研究足以支持 BLA

· 监管结论：FDA 接受。同意以 WOE/文献评估替代 DART 研究批准上市；label 警示与注意事项（W&P）中列入胚胎-胎仔毒性，8 Use in Specific Populations 含妊娠、哺乳、避孕建议（FDA 仅做格式微调后同意）

5、Trodelvy

· 商品名/通用名：TRODELVY / sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132）

· 药物类型：生物药（ADC，抗体偶联药物，抗 Trop-2 抗体连接拓扑异构酶抑制剂 SN-38）

· 适应症：转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），既往至少接受过两线转移性疾病治疗

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；依据 ICH S9）

· 未开展的理由：申请人未开展，FDA 审评员认可依据 ICH S9 对晚期癌症适应症无需开展。理由为晚期肿瘤患者人群按 ICH S9 可豁免生殖发育毒性研究，且 SN-38 具遗传毒性、作用于快速分裂细胞，预期有致畸/胚胎致死风险

· 监管结论：FDA 接受；标签 8.1 写明"There were no reproductive and developmental toxicology studies conducted with sacituzumab govitecan"，并基于作用机制+遗传毒性组分加 embryo-fetal toxicity 警示（女性避孕 6 个月、男性 3 个月）

6、Tivdak

· 商品名/通用名：TIVDAK / tisotumab vedotin-tftv（HuMax-TF-ADC）

· 药物类型：生物药（ADC，抗组织因子 TF 抗体连接 MMAE）

· 适应症：复发或转移性宫颈癌（化疗后疾病进展的成人患者）

· 生殖毒性研究：部分开展（①猴 13 周重复给药毒性中评估生殖器官毒性；②引用 MMAE 载荷在大鼠的 GLP EFD+TK 研究；tisotumab vedotin 本身的专门 EFD 未开展；生育力/早期胚胎发育、PPND 未开展

· 未开展的理由：申请人未开展专门研究，FDA 认可按 ICH S9 晚期癌人群无需开展，并以载荷 MMAE 数据外推

· 监管结论：FDA 接受；标签基于 MMAE 动物数据（大鼠 0.2 mg/kg 致畸、胚胎致死、胎盘转运）警示胚胎-胎儿毒性，女性避孕 2 个月、男性 4 个月

7、Tecvayli

· 商品名/通用名：TECVAYLI / teclistamab-cqyv

· 药物类型：生物药（双特异性抗体，BCMA×CD3 T 细胞重定向双抗）

· 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展）

· 未开展的理由：根据ICH S5(R3) 和S6(R1) 及FDA肿瘤相关指南，申请人以 WOE 方案替代，目标人群+BCMA 靶点生物学（BCMA 基因敲除小鼠数据）+作用机制+抗体转运文献，并指出 BCMA 在人生殖器官无基因/蛋白表达，on-target 风险低。而且，啮齿类无 teclistamab 结合、猴 5 周重复给药毒性因中和性 ADA 而信息有限，故生殖毒性研究不能提供更有意义的信息

· 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA（T 细胞激活/细胞因子释放、可经胎盘转运）警示胎儿危害，女性避孕 5 个月（按半衰期，FDA 将申请人提议的 3 个月改为 5 个月）

8、Talvey

· 商品名/通用名：TALVEY / talquetamab-tgvs

· 药物类型：生物药（双特异性抗体，GPRC5D×CD3 T 细胞重定向双抗，IgG4 基于）

· 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；采用证据权重 WOE 评估）

· 未开展的理由：多发性骨髓瘤多为老年患者、育龄女性罕见；GPRC5D无已知胚胎功能影响，且在正常组织表达受限、生殖组织低/无表达；无可比交叉反应的药理相关动物种属；猴毒性研究中生殖器官无不良影响

· 监管结论：FDA 接受WOE评估；USPI 纳入胚胎-胎儿毒性警示（可能经胎盘转运、T 细胞激活/细胞因子释放风险），女性避孕 3 个月（按半衰期 20.5 天的 5 倍取整）

9、Sarclisa

· 商品名/通用名：SARCLISA / isatuximab-irfc（SAR650984）

· 药物类型：生物药（单抗，CD38 导向溶细胞性 IgG1κ 人源化嵌合抗体）

· 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（联合泊马度胺+地塞米松）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展）

· 未开展的理由：EFD 采用证据权重 WOE 评估，缺少合适的药理学相关动物种属，且提供CD38 敲除动物文献（胎仔 CD38+免疫细胞耗竭、骨密度下降）、CD38 在体液免疫/胎母免疫耐受/早期胚胎发育中的作用、IgG 胎盘转运文献。另外，猴 3 周重复给药毒性，未见生殖器官不良影响的专门记录

· 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA+WOE 警示胎儿危害，女性避孕至末次给药后至少 5 个月（按半衰期约 28 天覆盖 5 个半衰期）；因可能耗竭胎儿免疫细胞，建议暴露新生儿/婴儿推迟接种活疫苗

10、Rybrevant

· 商品名/通用名：Rybrevant / amivantamab-vmjw

· 药物类型：生物药（双特异性人源 IgG1 单抗，低岩藻糖基化）

· 适应症：EGFR 外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

· 生殖毒性研究：未开展（以证据权重 WOE 替代，未用临床候选药本身开展任何 DART 研究）

· 未开展的理由： 1）生育力：未开展专门研究。以猴 3 个月重复给药毒性（120 mg/kg/周 IV）中生殖器官未见不良影响替代；2）EFD：未用 amivantamab 开展。以 WOE 评估替代——EGFR/MET 基因敲除小鼠文献、lazertinib（小分子 EGFR 抑制剂）大鼠 EFD 及生育力研究、zalutumumab（抗 EGFR 单抗）食蟹猴 EFD 研究；3）PPND：未开展

· 监管结论：FDA 同意豁免，理由为晚期肿瘤适应症+仅食蟹猴为相关种属，按 ICH S5(R3)/S6 及 FDA 肿瘤指南采用 WOE。此为 FDA 与申请人协商一致的立场。标签据此写入胚胎-胎仔毒性警告，并要求育龄女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、哺乳期禁用

11、Ronapreve

· 商品名/通用名：Ronapreve / casirivimab + imdevimab（新冠中和抗体鸡尾酒组合）

· 药物类型：生物药（两种抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白人源 IgG1 单抗组合）

· 适应症：12岁及以上、≥40 kg 人群的 COVID-19 治疗（不需吸氧、进展高风险者）及暴露后预防

· 生殖毒性研究：无专门生育力研究；以食蟹猴 4 周重复给药毒性（Study R10933-TX-20064）中睾丸、附睾、卵巢、子宫、阴道宏观/微观检查未见变化替代评估。EFD / PPND均未开展

· 未开展的理由：两抗体针对外源性靶点 SARS-CoV-2，按 ICH S6(R1) 无需开展专门生殖发育毒性研究，组织交叉反应亦未见与生殖/胚胎组织交叉反应。此理由在报告中为申请人阐述、CHMP 评估认可

· 监管结论：EMA/CHMP 接受

12、Regkirona

· 商品名/通用名：Regkirona / regdanvimab

· 药物类型：生物药（抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD 重组人源 IgG1 单抗，Celltrion）

· 适应症：不需吸氧、有进展为重症风险的成人 COVID-19 确诊患者

· 生殖毒性研究：未开展。仅有重复给药毒性研究，报告中未见生殖器官评估的明确结论

· 未开展的理由：此类针对病毒蛋白的抗体不太可能引起生殖发育毒性，符合 ICH S6(R1)）

· 监管结论：EMA/CHMP 接受

13、Polivy

· 商品名/通用名：POLIVY / polatuzumab vedotin（泊洛妥珠单抗）

· 药物类型：生物药（ADC：抗 CD79b 人源化 IgG1 单抗链接 MMAE）

· 适应症：复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力：未开展专门的生育力/早期胚胎发育（FEED）研究

oEFD：未对 ADC 本身开展专门 EFD 研究，但提交了 MMAE（SGD-1010）在大鼠的 GLP EFD+TK 研究

o围产期（PPND）：未开展

· 未开展的理由：

o生育力：基于 ICH S9：晚期肿瘤适应症无需专门生育力研究；但重复给药毒性已提示雄性生育力损害风险——睾丸生精小管变性

oEFD：基于阳性遗传毒性及对快速分裂细胞的影响，按 ICH S9 无需专门 EFD 研究；申请人仍自愿提交了 MMAE 的 EFD 数据

· 监管结论：FDA 接受。认定无需额外非临床研究即可批准，并依据 MMAE EFD 阳性结果（着床前后丢失、胚胎致死、畸形：吐舌、无颌、肢体旋转不良、腹裂）及胎盘转运证据，在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警告及避孕建议（女性治疗后至少 3 个月、男性 5 个月）

14、Ordspono

· 商品名/通用名：Ordspono / odronextamab

· 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性抗体）

· 适应症：单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）及复发/难治性 DLBCL（NOS，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤），既往至少两线全身治疗后

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力：未开展专门研究，但在 16 周食蟹猴重复给药毒性研究中评价了生育力终点（雄性睾丸测量与精液分析、雌性月经周期）及生殖器官病理学，至 1 mg/kg/周 IV 未见药物相关影响

oEFD：未开展

o围产期（PPND）：未开展

· 未开展的理由：申请人认为，晚期肿瘤中 EFD 研究价值有限；猴中 B 细胞耗竭导致机会性感染/提前安乐死，若开展 EFD 研究预期出现类似情况干扰结果解读；故以文献+已有非临床数据的风险评估替代

· 监管结论：EMA 接受。CHMP 明确表示，孕晚期抗体转运致新生儿 B 细胞减少、细胞因子释放危及妊娠维持风险，并建议哺乳期限制使用

15、Niktimvo

· 商品名/通用名：NIKTIMVO / axatilimab-csfr（原 SNDX-6352）

· 药物类型：生物药（CSF-1R 阻断性抗体，IgG4 单抗）

· 适应症：≥40 kg（成人与儿科）患者经至少两线系统性治疗失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力：未开展专门生育力研究；在 13 周性成熟食蟹猴重复给药毒性研究中评价生育力终点（雌性动情周期/月经周期规律性与生殖道形态，雄性精子参数与生殖道形态），均未见 axatilimab 相关影响

oEFD：未开展。以文献证据权重（WoE）评估替代

o围产期（PPND）：未见

· 未开展的理由：申请人立场——CSF-1/CSF-1R 在生殖功能中作用重要（Csf1op/Csf1op 和 Csf1r-/- 基因缺陷小鼠显示激素水平、交配行为、精子数、排卵、着床、胎盘功能、动情周期、泌乳受影响），故采用 WoE 方案。文献显示 CSF-1/CSF-1R 完全缺失模型有胚胎致死、新生儿存活/产后生长受限、多器官畸形、不孕等表现，提示妊娠期用药潜在发育风险。而猴 13 周毒性研究生殖终点阴性提示对人体生殖功能影响可能性低

· 监管结论：FDA 认可 WoE 方案并批准。FDA 评估补充综述了 CSF1/CSF-1R 突变小鼠（围产期死亡、不孕、动情周期延长、泌乳腺发育障碍）、Csf1rKO 大鼠（幼年雌雄不孕、生殖器官不发育、精子严重减少、卵巢缩小/黄体缺失）及母胎界面巨噬细胞耗竭与自发性早产关联的文献，结论为 axatilimab 对生殖和胚胎-胎仔发育存在潜在风险。基于 5 个半衰期要求育龄女性末次给药后 30 天避孕；接受"动物研究未见生育力不良影响"的表述但增加了一句啮齿类 CSF-1R/CSF-1 靶向敲除致不孕的说明

16、Monjuvi

· 商品名/通用名：Monjuvi / tafasitamab-cxix（MOR208）

· 药物类型：生物药（单抗，CD19导向溶细胞性抗体，Fc优化IgG）

· 适应症：联合来那度胺治疗不适合ASCT的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

· 批准/审评时间：2020年7月31日加速批准（审评完成2020/7/30）

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力：并入13周食蟹猴重复给药毒性研究（MOR208P008），生殖道组织病理+雌性月经周期评估，无药物相关变化（未交配）

oEFD：未开展；围产期（e)PPND：未开展

o替代材料：申请人提交了基于证据权重（WOE）的生殖发育风险评估

· 未开展的理由：申请人立场：按ICH S9并与FDA事先达成一致，因联合用药来那度胺为已知致畸/胚胎致死药物而无需开展EFD/ePPND。WOE评估引用CD19敲除小鼠等文献支持CD19非胚胎发育所必需

· 监管结论：FDA接受。

17、Lunsumio

· 商品名/通用名：Lunsumio / mosunetuzumab

· 药物类型：生物药（双特异性抗体，CD20导向CD3 T细胞衔接双抗）

· 适应症：两线及以上系统治疗后复发/难治滤泡性淋巴瘤（成人）

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力：并入26周食蟹猴慢性毒性研究（Study 16-1815），生殖器官重量/大体/镜检（含精子发生、月经周期），无药物相关影响（未交配）

oEFD：未开展；

o围产期ePPND：未开展

· 未开展的理由：提交基于证据权重（WOE）的发育风险评估（依据ICH S6(R1)），引用同公司已获批抗CD20抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥瑞珠单抗）数据，再加上抗体早孕期胎盘转运低、MOA等数据，提示致畸风险低，申请豁免灵长类EFD/围产期研究并获FDA书面同意

· 监管结论：FDA接受。FDA评估认可WOE方法（符合ICH S6(R1)），主要生殖风险为新生儿B细胞耗竭，已写入label。母体B细胞长期耗竭致机会性感染可能导致胎儿丢失、CRS可能有害于妊娠

18、Lynozyfic

· 商品名/通用名：Lynozyfic / linvoseltamab-gcpt（REGN5458）

· 药物类型：生物药（双特异性抗体，人IgG4型BCMA导向CD3 T细胞衔接双抗）

· 适应症：接受过至少4线治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤

· 批准/审评时间：2025年7月（审评完成2025/7/1，PDUFA 2025/7/10；为二类再提交后批准）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、围产期动物研究）

· 未开展的理由：申请人提交基于证据权重（WOE）的生殖发育毒性风险评估，综合药物药理作用、靶点表达与生物学、重复给药毒性研究中的发现。本品由于T细胞激活/细胞因子释放的药理学风险及B细胞耗竭可由机制推定，label以警示与避孕建议管控

· 监管结论：FDA接受。FDA同意无需研究，但要求label含胚胎-胎毒性警示（与同类BCMAxCD3产品一致）。Label建议有生殖可能的女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、停止哺乳期3个月

19、Loqtorzi

· 商品名/通用名：LOQTORZI / toripalimab-tpzi

· 药物类型：生物药（单抗，PD-1阻断抗体）

· 适应症：联合顺铂+吉西他滨一线治疗转移性/复发性局部晚期鼻咽癌（NPC）；单药治疗铂类进展后NPC

· 生殖毒性研究：未开展（无正式生育力交配研究、EFD、围产期研究）。生育力终点并入4周和26周食蟹猴GLP重复给药毒性研究（生殖器官重量、大体及镜检，无不良影响）

o替代材料：经FDA与TopAlliance讨论后提供基于证据权重（WOE）的机制风险评估（引用小鼠同种异体妊娠模型及抗PD-1临床病例文献）

· 未开展的理由：已有公开信息表明抗PD-1抗体可致胎儿损害，无需再开展生殖毒性研究；FDA补充认为在NHP中开展抗PD-1妊娠研究对人类风险评估无参考价值

· 监管结论：FDA接受。FDA认可WOE评估。胚胎-胎毒性风险及避孕建议写入label。FDA指出食蟹猴是唯一相关种属，但妊娠动物研究不能预测人类胎儿不良事件发生率

20、Leqembi

· 商品名/通用名：LEQEMBI / lecanemab（BAN2401，lecanemab-irmb）

· 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，抗 Aβ 原纤维）

· 适应症：早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍及轻度痴呆期 AD，确认淀粉样蛋白病理）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅在 4/39 周猴重复给药毒性中评估生殖器官，未见不良影响）

· 未开展的理由：理由与目标患者人群年龄相关。申请人声明 lecanemab 用于 50 岁及以上成人 AD 患者；FDA 于 2012-11-06 End of Phase 2 会议上主动告知申请人无需开展生殖发育毒性研究（除非适应症扩展至更年轻人群）——该立场为监管机构（FDA）立场，申请人遵照执行。另外，交叉反应研究中显示与人体胎盘、睾丸、子宫有胞浆结合（非膜结合，认为无临床相关性）

· 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准

21、Kisunla

· 商品名/通用名：KISUNLA / donanemab-azbt（LY3002813）

· 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 N 端焦谷氨酸化 Aβ（AβN3pE））

· 适应症：早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆期，确认淀粉样病理）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未提交；申请人向 BLA 提交了一份生殖安全性综合评估文献综述）

· 未开展的理由：基于 AD 患病人群年龄，一般不要求。该立场由 FDA 于 2020-07-20 Type C 会议书面答复中明确告知申请人（监管机构立场），申请人遵照执行。另外，毒理学研究以猴（脱靶）和 PDAPP 转基因鼠+鼠源替代抗体 mE8c（靶向）评估，均未见不良影响。

· 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准（"adequately support the approval of donanemab-azbt"）

22、Keytruda Qlex

· 商品名/通用名：KEYTRUDA QLEX / pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph（MK-3475A，皮下注射复方；MK-5180 为 berahyaluronidase alfa）

· 药物类型：生物药（PD-1 单抗 + 内切糖苷酶组合产品）

· 适应症：与静脉 pembrolizumab（BLA 125514）一致的全部实体瘤适应症（成人和 ≥12 岁儿科患者）

· 生殖毒性研究：部分开展——针对 MK-5180（berahyaluronidase alfa）已开展全套：生育力及早期胚胎发育（FEED，大鼠，至 18 mg/kg/日 >15,000 倍人剂量未见不良影响，仅见精子形态异常轻微统计学增加）；EFD（大鼠 + 兔）；PPND（大鼠，NOAEL 18 mg/kg/日 >9,000 倍，未见致畸）；针对 pembrolizumab 本身和 MK-3475A 复方：未开展

· 未开展的理由：Pembrolizumab 基于作用机制可致胎仔损害。根据ICH S9，不需开展生育力和早期胚胎发育研究。申请人和 FDA立场一致

· 监管结论：FDA 接受。MK-5180 各项生殖研究在临床相关剂量下未见不良生殖/发育毒性（兔 EFD NOAEL 0.99 mg/kg/日，>700 倍临床暴露；≥2.88 mg/kg 仅见胎仔发育延迟等，为 >2,500 倍人剂量）；胚胎-胎仔毒性、避孕（治疗期间及末次给药后 4 个月）与哺乳警告直接沿用 KEYTRUDA（IV）说明书

23、Kimmtrak

· 商品名/通用名：KIMMTRAK / tebentafusp-tebn

· 药物类型：生物药（双特异性融合蛋白：亲和力增强 TCR（靶向 gp100 peptide-HLA-A*02:01）+ 抗 CD3 scFv）

· 适应症：不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（HLA-A*02:01 阳性）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以文献WOE评估替代动物实验）

· 未开展的理由：因靶点为人特异性，无法在非临床种属开展 EFD 研究）。另外，申请人据此推断妊娠期用药不会损害胚胎-胎仔发育或妊娠维持

· 监管结论：FDA 不认可申请人的"无风险"结论：认为该分子量大小的生物药可透过胎盘，基于作用机制可能对发育中胎仔造成损害（尤其皮肤、内耳、眼），据此在说明书 Warnings and Precautions加入妊娠期用药风险警示；但未要求补做动物生殖毒性研究，批准照常

24、Keytruda

· 商品名/通用名：KEYTRUDA / pembrolizumab（MK-3475，SCH 900475）

· 药物类型：生物药（人源化 IgG4 PD-1 阻断单抗）

· 适应症：伊匹木单抗治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤（原研 BLA 首个适应症）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以科学文献评估替代，未做产品特异性动物生殖实验）

· 未开展的理由：依据 ICH S9/S6，监管机构同意以非产品特异性文献评估替代，申请人与 FDA 双方协商一致。另外，猴 EFD 研究因 PD-1 抑制相关高流产率叠加猴自发流产率 >20% 可能"无法解释"（uninterpretable）而放弃

· 监管结论：FDA 接受（认为进一步的胚胎-胎仔发育研究"not warranted at this time"）。文献显示 PD-1 通路阻断在同种异体妊娠模型中具有流产效应（胎仔丢失符合免疫排斥模式），说明书据此载入基于作用机制的胚胎-胎仔毒性警告及避孕/哺乳建议

25、Kadcyla

· 商品名/通用名：Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）

· 药物类型：生物药（抗体偶联药物 ADC：曲妥珠单抗 + 微管抑制剂 DM1）

· 适应症：单药用于既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌

· 生殖毒性研究：未开展（T-DM1 本身未开展任何新的生殖发育毒性研究；仅引用曲妥珠单抗 Herceptin 在食蟹猴的 3 项历史研究支持标签：EFD 研究、晚期妊娠毒性/胎盘转运/乳汁分泌研究、雌性月经周期生育力研究，均为曲妥珠单抗数据而非 T-DM1 数据）

· 未开展的理由：依据 ICH S9，结合 DM1 基因毒性及对快速分裂细胞的毒性，豁免生殖发育毒性研究。另外，既往食蟹猴重复给药毒性中可见生殖器官重量下降（附睾、前列腺、睾丸、精囊、子宫）。申请人与 FDA 双方立场一致

· 监管结论：FDA 接受。理由：T-DM1 很可能比曲妥珠单抗毒性更强、曲妥珠单抗临床已知有生殖毒性（羊水过少/无羊水）、DM1 基因毒且对快速分裂细胞有毒，符合 ICH S9；标签按胚胎-胎仔毒性（妊娠期用药 D 类/相应警示）处理

26、Inmazeb

· 商品名/通用名：Inmazeb（atoltivimab、maftivimab、odesivimab-ebgn，REGN-EB3）

· 药物类型：生物药（三种抗埃博拉病毒糖蛋白人 IgG1 单抗组合）

· 适应症：扎伊尔埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）感染的治疗

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究；非临床仅有大鼠 3 周重复给药毒性 + 人/大鼠成体及人胎儿组织交叉反应性研究；另对胎儿组织交叉反应性做了后续探索性竞争阻断试验）

· 未开展的理由：药物靶向外源性病毒抗原、按 ICH S6(R1)通常只需短期重复给药研究，重复给药毒性中生殖器官无异常、MOA 不提示生殖风险

· 监管结论：FDA 接受。胎儿组织交叉反应性研究中宫颈/肺/眼/胸腺膜染色经竞争阻断试验判定为非特异性结合

27、Jemperli

· 商品名/通用名：Jemperli（dostarlimab-gxly，TSR-042）

· 药物类型：生物药（抗 PD-1 人源化 IgG4 单抗）

· 适应症：dMMR 复发或晚期子宫内膜癌（既往含铂方案治疗后进展），加速批准

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 专项研究；仅提供文献综述评估；猴 3 个月重复给药毒性中生殖器官无明显异常，但多数动物未性成熟）

· 未开展的理由：PD-1/PD-L1 阻断可能破坏母胎界面免疫耐受；药物仅对非人灵长类有活性，猴自发性流产率高、需大量动物方可获得可解释结果，遵循 3R 原则；且按 ICH S9 肿瘤适应症通常不要求生育力评估

· 监管结论：FDA 接受。文献数据（抗 PD-L1 抗体小鼠模型致流产率升高、PD-L1 敲除鼠表现）足以支持风险描述；标签载明可致胎儿危害、建议有生育潜力女性治疗期间及末次给药后至少 4 个月有效避孕（半衰期约 25 天）

28、Evusheld

· 商品名/通用名：Evusheld（tixagevimab + cilgavimab，组合单抗 AZD7442）

· 药物类型：生物药（两种长效 IgG1 单抗组合，含 YTE/TM Fc 修饰）

· 适应症：成人 COVID-19 的暴露前预防（prophylaxis of COVID-19 in adults）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究）

· 未开展的理由：依据 ICH S6(R1)，靶点为病毒蛋白（外源性靶点），组织交叉反应性研究未见与人/胎儿组织结合，且重复给药毒理研究中生殖器官未见异常，故预期对胎儿/哺乳婴儿无影响。此为申请人立场，且 CHMP（监管机构）明示"acceptable"

· 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由，未要求补做生殖毒性研究。

29、Exdensur

· 商品名/通用名：Exdensur（depemokimab）

· 药物类型：生物药（抗 IL-5 IgG1 单抗，经 Fc 工程化改造，FcRn 结合力约为 mepolizumab 的 13 倍，超长效）

· 适应症：2 型炎症重度哮喘的附加维持治疗（add-on maintenance treatment for severe asthma with type 2 inflammation，≥12 岁）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD/ePPND 的 in vivo 研究），采用证据权重（WoE）+ in silico 模型替代

· 未开展的理由：依据同类抗 IL-5 类单抗（mepolizumab ePPND 研究等）无生殖/发育毒性、基因修饰动物及一般毒理研究未见生殖器官影响，并用基于 mepolizumab ePPND 数据校准的 in silico 模型模拟显示 depemokimab 延长半衰期不会导致胎儿暴露显著蓄积（<2 倍）。此为申请人立场，CHMP 讨论后接受

· 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由

30、Epkinly

· 商品名/通用名：Epkinly（epcoritamab，GEN3013/DuoBody-CD3×CD20）

· 药物类型：生物药（靶向 CD20×CD3 的 IgG1 双特异性 T 细胞衔接抗体）

· 适应症：成人复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤，≥2 线系统治疗后）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力/早期胚胎发育研究、无 EFD、无 PPND in vivo 研究），采用WOE风险评估

· 未开展的理由：依据 ICH S9 肿瘤药物豁免；猴 EFD 研究被豁免的理由是猴体内高免疫原性风险

· 监管结论：FDA 接受该理由，通过 WOE 评估+说明书管理风险：有生育潜力女性治疗期间及末次给药后 4 个月需有效避孕；哺乳期避免哺乳（末次给药后 4 个月）。

31、Emrelis

· 商品名/通用名：Emrelis / telisotuzumab vedotin-tllv

· 药物类型：生物药（ADC：c-Met 单抗 + MMAE 载荷）

· 适应症：经治的局部晚期/转移性 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC（c-Met 高表达）

· 生殖毒性研究：部分开展——ADC 本身未开展生育力、EFD、PPND 研究；仅提供：①重复给药毒性中生殖器官评估（猴 4周 GLP：≥3 mg/kg 卵巢/子宫毒性，可逆；大鼠 2周非GLP：≥6 mg/kg 睾丸生殖细胞退变）；②引用 MMAE 载荷的大鼠 EFD 研究（经Adcetris/Tivdak 申报资料）。MMAE 大鼠 EFD 显示致畸+胚胎致死（0.2 mg/kg，约2倍临床暴露），且有胎盘转运证据

· 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期肿瘤适应症无需开展

· 监管结论：FDA 接受。MMAE 为基因毒性物质且影响快速分裂细胞，符合 ICH S9；相关毒性已列入说明书，建议女性治疗中及末次给药后2个月、男性4个月有效避孕；标签含可能损害生育力警告

32、Enflonsia

· 商品名/通用名：Enflonsia / clesrovimab-cfor（MK-1654）

· 药物类型：生物药（重组人 IgG1 单抗，抗 RSV 融合蛋白 F 抗原位点 IV，含 YTE Fc 突变延长半衰期）

· 适应症：预防新生儿和婴儿（出生时或进入首个 RSV 季节时）的 RSV 下呼吸道疾病

· 生殖毒性研究：未开展（体内 DART 研究均未开展：无生育力、无 EFD、无 PPND）；替代证据：2周 GLP 大鼠重复给药毒性中无生殖毒性体征 + GLP 组织交叉反应性研究（成人/儿童/新生儿组织）无脱靶结合

· 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S6(R1)，针对外来靶点（病毒蛋白）的生物药一般无需 DART 研究；FDA 认可，另指出该药不用于有生殖潜能女性，适应症人群为新生儿/婴儿

· 监管结论：FDA 接受。监管历史中2016年 PIND 会议时 FDA 即同意非临床毒理学研究足以支持开发至3期

33、EMPLICITI

· 商品名/通用名：Empliciti / elotuzumab

· 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 SLAMF7）

· 适应症：联合来那度胺和地塞米松治疗既往接受过1-3线治疗的多发性骨髓瘤

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、无 EFD、无 PPND、亦无重复给药毒性和安全药理学研究）；申请人基于 SLAMF7 组织分布和公开文献提交了生殖发育毒性风险评估作为替代

· 未开展的理由：申请人立场，缺乏药理学相关动物种属；FDA 认可，另引用 ICH S9——晚期肿瘤用药一般不要求。Elotuzumab 为 IgG1 可能透过胎盘；SLAMF7 表达于子宫/宫颈浆细胞和免疫母细胞，但对体内生殖的影响未知；文献提示 SLAMF7 基因缺陷小鼠表型健康，提示其不参与胚胎-胎儿发育

· 监管结论：FDA 接受，非临床审评结论为支持批准；风险信息以说明书警示/联合来那度胺胚胎-胎儿风险提示管理

34、Elrexfio

· 商品名/通用名：Elrexfio / elranatamab（PF-06863135）

· 药物类型：生物药（双特异性抗体：BCMA 导向 CD3 T 细胞衔接器）

· 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗）

· 批准/审评时间：2023年8月（审评完成 2023-08-09，PDUFA 2023-08-19；加速批准，Project Orbis）

· 生殖毒性研究：未开展专门的生殖/发育毒性研究（无生育力、EFD、PPND）；

· 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S9 设计毒理学方案，晚期肿瘤适应症。替代：①3个月猴重复给药毒性中性成熟动物生殖器官评估（仅见非不良性附睾轻度单核细胞浸润，雌性生殖器官无发现），生殖器官浸润/炎症发现因发生率低、程度轻微且受 ADA 形成和细菌感染混杂，无法对生育力影响下结论②基于文献（BCMA/CD3/细胞因子在生殖发育中的作用）、非临床和临床数据的证据权重（WOE）风险评估——识别出胎儿损害风险

· 监管结论：FDA FDA 认可 WOE 评估——B 细胞耗竭及细胞因子释放（CRS）可能经炎症信号紊乱导致不良妊娠结局，风险已写入说明书。建议有生殖潜能女性治疗中及末次给药后4个月有效避孕

35、Elahere

· 商品名/通用名：ELAHERE / mirvetuximab soravtansine-gynx（IMGN853）

· 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗叶酸受体 α（FRα）单抗 + DM4（maytansinoid 微管抑制剂）毒素

· 适应症：FRα 阳性、铂耐药卵巢癌（晚期癌症适应症）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅开展了 DM4 及 S-methyl-DM4 的体内/体外遗传毒性试验，微核试验阳性）

· 未开展的理由：申请人立场：依据 ICH S9，基于 DM4 对活跃分裂细胞的预期不良影响及晚期癌症适应症，未开展专门生殖毒性研究。药物针对活跃分裂细胞且具有遗传毒性，预期可致畸和/或胚胎死亡，无需动物研究证实。FRα 基因突变与人神经管缺陷等出生缺陷相关，进一步支持致畸风险推定

· 监管结论：FDA 接受（依据 ICH S9 晚期癌症豁免原则），通过说明书管理风险：胚胎-胎仔毒性列入 Warnings and Precautions，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 7 个月有效避孕，治疗期间及末次给药后 1 个月内禁止哺乳

36、Datroway

· 商品名/通用名：DATROWAY / datopotamab deruxtecan-dlnk（Dato-DXd）

· 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 TROP2 IgG1 单抗 + DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）毒素

· 适应症：EGFR 突变局部晚期/转移性非小细胞肺癌（既往 EGFR-TKI 及化疗后）（晚期癌症适应症）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力 FEED、EFD、PPND 均未开展）；以大鼠/猴重复给药毒性研究中的生殖器官毒性 + DXd 遗传毒性数据替代

· 未开展的理由：

o申请人立场：依据 ICH S9 未开展任何生殖发育毒性研究。DXd 具遗传毒性且对快速分裂细胞有毒性，可致胎儿伤害

o监管机构立场（FDA）：FDA 同意。DXd 遗传毒性且对活跃分裂细胞有毒性，生殖毒性研究无必要。FDA 另行进行 Trop2 文献评估，Trop2 表达于滋养层细胞、胎盘及胚胎多种组织，耗竭可致胚胎-胎仔毒性

· 监管结论：FDA 接受（ICH S9 豁免）；重复给药毒性发现写入标签：大鼠 200 mg/kg 见睾丸/附睾不可逆退行性改变、卵巢闭锁卵泡增加，提示可能损害男性与女性生育力；说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning，女性避孕 7 个月、男性避孕 4 个月，治疗期间及末次给药后 1 个月禁止哺乳

37、Darzalex

· 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab

· 药物类型：生物药——全人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体

· 适应症：多发性骨髓瘤（既往治疗进展后的单药治疗，孤儿药适应症）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展）

· 未开展的理由：

o申请人提出、监管机构（CHMP）接受：Daratumumab 仅与黑猩猩 CD38 交叉反应，生殖毒性试验在黑猩猩中不可行；曾考虑在食蟹猴用替代抗体（HuMab-CD38），但贫血和ADA限制了给药剂量和持续时间）

o患者群体考量：多数患者已过生育年龄，故认为此类研究对上市许可并非必要

· 监管结论：EMA/CHMP 接受，非临床总体结论为"considered sufficient for the proposed cancer indication"；无额外非临床研究要求

38、Darzalex

· 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab

· 药物类型：生物药——人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体（CDC/ADCC/ADCP、诱导凋亡等多机制）

· 适应症：多发性骨髓瘤（既往至少三线治疗含 PI 和 IMiD 或双难治患者）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND）

· 未开展的理由：

o监管机构立场（FDA 审评备忘，与申请人评估一致）：缺乏药理学相关种属——仅黑猩猩相关但不可行；依 ICH S9 晚期癌症适应症此类研究无必要；患者群体总体已过生育年龄

o替代评估方法：采用基于 CD38 表达、潜在胚胎/胎仔暴露和 CD38 敲除小鼠数据的权重证据法撰写标签

· 监管结论：FDA 接受，无因未开展 DART 研究的批准阻碍；风险通过说明书管理：妊娠提示 DARZALEX 可能致胎仔骨髓/淋巴样细胞耗竭及骨密度降低（依据 CD38 KO 小鼠出生时骨密度降低、5 个月恢复；其他靶向白细胞单抗在猴中的可逆白细胞减少数据），建议育龄女性治疗期间及停药后 3 个月有效避孕

39、Danyelza

· 商品名/通用名：Danyelza / naxitamab-gqgk（Hu3F8）

· 药物类型：生物药（抗 GD2 人源化单克隆抗体，IgG1）

· 适应症：与 GM-CSF 联用治疗难治/复发高危神经母细胞瘤（骨/骨髓病变），主要儿科人群

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展）

· 未开展的理由：

o申请人立场：考虑到目标患者人群，动物生殖发育研究不太可能提供与适应人群相关的有意义的安全性数据，故未开展

o监管机构立场：目标人群为儿科肿瘤患者，年龄主要≤5岁，FDA 认为传统生殖毒性研究不必要，未要求开展 EFD 研究

· 监管结论：FDA 接受（同意不开展），但要求 PMR（上市后要求）在相关动物种属中进一步探索 naxitamab 给药至少 2 个周期的毒性（聚焦神经发育影响），并在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警示（IgG1 可通过胎盘、可结合神经外胚层来源正常细胞的 GD2）

40、Cyramza

· 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab（IMC-1121B）

· 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂）

· 适应症：既往化疗后晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（首次获批），后续扩展至 NSCLC、结直肠癌、肝细胞癌

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力专项研究、无 EFD、无 PPND）；以文献为基础的评估替代

· 未开展的理由：

o申请人立场：依据 ICH S9/S6(R1)——EFD 研究对"已明确具有发育毒性类别"的药物非必需；晚期癌症药物生育力和围产期研究通常不需要，生育力评估以一般毒性研究中生殖器官的影响为基础；另引用 VEGF/VEGFR2 生物学文献支持。生育力影响依据 39 周猴毒性研究（卵巢卵泡矿化）

o监管机构立场（FDA 原文）：食蟹猴是唯一相关种属，FDA 事先同意可用非产品特异性文献评估替代，但要求纳入 VEGF 通路抑制对胎儿发育影响的文献及鼠替代抗体 DC101 数据

· 监管结论：FDA 接受。文献评估结论：VEGFR2 信号对维持妊娠和胚胎血管生成至关重要，VEGFR2 抑制延长卵泡期、降低激素水平，VEGFR2抑制可致妊娠丢失和胎儿畸形，故妊娠期不用除非获益大于风险；EFD 研究"not warranted at this time"

41、Columvi

· 商品名/通用名：Columvi / glofitamab-gxbm

· 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性 T 细胞衔接抗体，2:1 结构）

· 适应症：经过两线及以上系统治疗后复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，非特指型及由滤泡性淋巴瘤转化者），加速批准

· 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展）；提交了基于证据权重（WoE）的生殖发育风险评估报告

· 未开展的理由：

o申请人立场：依据 ICH S6(R1) 采用证据权重评估，基于本品非临床/临床数据及同类抗 CD20 抗体（rituximab、obinutuzumab、ocrelizumab、mosunetuzumab）已知风险，妊娠风险主要来自细胞因子释放和感染，致畸风险低

o监管机构立场：FDA 认可按 ICH S6(R1) 的 WoE 方法评估，主要生殖风险为母体和新生儿 B 细胞耗竭及感染风险，引用 obinutuzumab 穿过胎盘、乳汁分泌及婴儿 B 细胞完全耗竭等数据

· 监管结论：FDA 接受。USPI 含胚胎-胎儿毒性 Warning/Precaution；基于半衰期（6.1 天）将避孕和停止哺乳时间定为末次给药后 1 个月（FDA 曾将申请人提出的 2 个月缩短为 1 个月）

42、Cyramza

· 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab

· 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂）

· 适应症：晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（单药及联合紫杉醇二线治疗）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/围产期均未提交；遗传毒性和致癌性亦未提交）

· 未开展的理由：

o申请人立场/监管讨论：依据 ICH S9，适应症为晚期胃癌，故未开展生殖发育毒性研究。

o风险评估依据：基于作用机制和文献推定 VEGF 信号抑制可损害生育力、胎盘发育、胎儿及出生后发育；另 39 周猴毒性研究中见雌性生殖器官毒性——卵巢和子宫重量降低

· 监管结论：EMA/CHMP 接受。生殖发育毒性列入 RMP"重要潜在风险"，风险最小化措施为 SmPC 4.6 措辞（妊娠期不推荐、避孕至末次给药后 3 个月、哺乳期停药至少 3 个月），PRAC 认为措施充分

43、Blenrep

· 商品名/通用名：BLENREP / belantamab mafodotin（GSK2857914）

· 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 BCMA（B 细胞成熟抗原）人源化 IgG1 单抗，连接子-载荷为 cys-mcMMAF（微管抑制剂 MMAF）

· 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往接受过≥4 线治疗，含抗 CD38、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展）

· 未开展的理由：

o申请人立场： Belantamab mafodotin 为针对快速分裂细胞的细胞毒（遗传毒性）药物，预期具有胚胎/胎仔毒性和致畸性，无需开展 DART 研究，符合 ICH S9（抗肿瘤药非临床评价）指导原则

o补充依据：体外人淋巴细胞微核筛查试验阳性，与 cys-mcMMAF 结合微管蛋白、破坏微管（影响快速分裂的胚胎组织）的药理作用一致

o虽未开展专门的生育力研究，重复给药毒性研究（大鼠/猴）显示雄性睾丸生精小管变性（不可逆）和雌性卵巢黄素化非排卵卵泡等生殖器官毒性，

· 监管结论：FDA 接受。标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕建议（女性治疗后 4 个月、男性 6 个月，哺乳避让 3 个月，依据 FDA 肿瘤药生殖毒性指导原则）

44、Bizengri

· 商品名/通用名：BIZENGRI / zenocutuzumab（MCLA-128）

· 药物类型：生物药——双特异性 IgG1 抗体（依赖性抑制 Format），同时靶向 HER2 与 HER3，阻断 NRG1-HER3 信号（首个 NRG1 融合靶向药）

· 适应症：携带 NRG1 基因融合的晚期不可切除或转移性 NSCLC 或胰腺腺癌（PDAC），既往系统治疗后进展（加速批准）

· 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展，代之以文献权重证据 WOE 评估）

· 未开展的理由：

o申请人依据该药物的作用机制，采用基于文献的WOE对MCLA‑128潜在生殖毒性开展评估；该评估方式与美国FDA行业指南《肿瘤药物：生殖毒性试验及说明书标签建议》中所述的替代研究方法相一致

o鉴于MCLA‑128的靶点特异性，NHP被认为是开展生殖毒性研究唯一具有药理学相关性的物种。公开文献数据表明，靶向HER2和/或HER3的抗体可产生胚胎毒性；同时结合FDA最新发布的指南《缓解新冠疫情导致非人灵长类动物供应受限的非临床研究考量》，无需采用非人灵长类动物获取MCLA‑128生殖毒性的补充数据，且该类研究也不符合伦理要求

o补充：食蟹猴重复给药毒性研究（5 周与 13 周，最高 100 mg/kg）中生殖器官与组织未见不良影响；HER2/HER3 对胚胎心脏、血管、神经元发育至关重要（基因敲除小鼠孕中期死亡等文献证据）

· 监管结论：FDA 接受；FDA 要求在标签中增加胚胎-胎仔毒性黑框警告，并建议有生育潜能女性治疗期间及末次给药后 2 个月内有效避孕

45、Beyfortus

· 商品名/通用名：Beyfortus / nirsevimab（尼塞韦单抗），AstraZeneca/Sanofi

· 药物类型：生物药——重组人源化 IgG1κ 单克隆抗体，靶向 RSV 融合前 F 蛋白（外源性靶点）

· 适应症：预防新生儿及婴儿首个 RSV 季节的 RSV 下呼吸道疾病；以及至 24 月龄仍易患重症 RSV 疾病儿童的第二个 RSV 季节

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND/ePPND 研究）

o未开展的理由：根据 ICH S6 (R1) 指导原则，作用于外源性靶点的生物制品通常无需开展 DART 研究。此外，食蟹猴 4 周重复给药毒性研究中未观察到雄性或雌性生殖毒性。组织交叉反应研究未见脱靶结合现象。最后，nirsevimab的适应症不涵盖具有生育潜能的女性人群

· 监管结论：FDA 接受

46、Beovu

· 商品名/通用名：Beovu / brolucizumab（布罗卢西单抗），Novartis

· 药物类型：生物药——抗 VEGF-A 单链抗体片段（scFv，约 26 kDa），玻璃体内注射

· 适应症：新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；生育力仅以重复给药毒性研究中的生殖道组织病理学间接评估）

· 未开展的理由：

o申请人依据患者人群为 ≥50 岁 AMD 患者、玻璃体内给药后全身暴露极低——引用 Phase 2 临床 PK 数据、以及抗 VEGF 作用机制的风险评估来替代 DART 研究；相关讨论在 2016-01-15 的 Type C 会议中进行

o依据 ICH S6 (R1) 指导原则：“当非人灵长类动物（NHP）为唯一相关物种时，可通过重复给药毒性试验中对生殖系统（脏器重量及组织病理学检查）的评价，评估药物对雌雄动物生育力的潜在影响”。组织学检查未发现与给药相关的异常改变，睾丸及卵巢重量亦未见异常变化

核心豁免逻辑：适应症人群（老年人）+ 极低全身暴露 + 机制明确的获益-风险考量

· 监管结论：FDA（P/T）接受，非临床研究足以支持AMD适应症，但明确指出若为全新作用机制的 NME，该非临床研究并不充分；标签 8.1 基于抗 VEGF 机制警示胚胎发育风险，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 1 个月内有效避孕

47、Bavencio

· 商品名/通用名：Bavencio / avelumab（阿维鲁单抗），Merck Serono（EMD Serono）/Pfizer

· 药物类型：生物药——人 IgG1 单克隆抗体，抗 PD-L1（具有 ADCC 活性）

· 适应症：成人转移性梅克尔细胞癌（mMCC）单药治疗（孤儿药，附条件上市）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND）

· 未开展的理由：

o申请人/监管共识立场：晚期癌症适应症按 ICH S9 免除 DART 研究；已知 PD-L1 阻断在小鼠妊娠模型中致胎仔丢失，直接构成胚胎-胎儿毒性风险警示，无需再以动物实验证明

o生育力：尚未开展avelumab的生育力研究。猴 1 个月及 3 个月重复给药毒性试验中，雌性生殖器官未观察到明显异常。本研究所用雄性猴多数尚未性成熟，因此无法就药物对雄性生殖器官的影响得出明确结论

· 监管结论：EMA（CHMP）接受；"Embryo-foetal toxicity"列入 RMP 重要潜在风险，通过 SmPC 4.6/5.3 警示管理（建议治疗期及末次给药后至少 1 个月有效避孕、哺乳期禁用）

· 备注：本品属"未开展生殖毒性研究"的典型抗肿瘤免疫检查点抑制剂案例，理由为 ICH S9（晚期癌症）+ 机制已知风险（PD-L1 维持母胎耐受）+ 以标签警示和 RMP 风险管理替代

48、Anktiva

· 商品名/通用名：Anktiva / N-803/ALT-803，ImmunityBio

· 药物类型：生物药——IL-15 超级激动剂融合蛋白（IL-15 突变体与可溶性 IL-15Rα sushi 结构域/IgG1 Fc 融合），膀胱内灌注给药

· 适应症：与 BCG 联用治疗 BCG 无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS）

· 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；以WOE书面评估替代）

· 未开展的理由：

o申请人立场：膀胱解剖屏障+高分子量/低等电点+临床 PK 证实无全身吸收（低于定量限），故无需动物 DART 研究；同时以文献证据提示 IL-15 升高对生育/胚胎植入/妊娠维持的潜在风险

o监管立场：FDA 认可本品无显著全身暴露（低于定量限）。但基于其作用机制，若发生全身暴露，妊娠期女性使用 Anktiva 可能会对胎儿造成伤害

o事前沟通确认：FDA 书面回复确认，基于膀胱内给药途径、有限的药物暴露以及目标受试人群（NMIBC），采用WOE书面评估方式开展EFD风险评估是妥当的。（2020-09-29 Type B 非临床会议）

· 监管结论：FDA 接受 WOE 替代方案并批准；标签基于 IL-15 机制警示"若发生全身暴露可能致胎儿伤害"，建议育龄女性有效避孕

· 备注：本品是"以证据权重书面评估替代 DART 研究"并事先获得 FDA 书面确认的典型案例，核心理由为膀胱内给药无全身暴露 + 肿瘤适应症（ICH S9）

49、Alhemo

· 商品名/通用名：Alhemo（concizumab-mtci，BLA 761315）

· 药物类型：生物药——人源化 IgG4 单克隆抗体（TFPI 拮抗剂）

· 适应症：血友病 A/B（伴抑制物）的常规预防出血

· 生殖毒性研究：部分开展——未开展专门的 DART 研究（无 EFD/PPND）；但生育力评估被纳入 26 周食蟹猴慢性毒性研究（性成熟雌雄猴，剂量达 9 mg/kg/day SC），生殖器官组织病理学评估纳入 4/13/26/52 周重复给药毒性研究

· 未开展的理由：血友病为 X 连锁隐性遗传，约 99% 患者为男性，临床开发仅在男性中进行，故未开展专门生殖发育毒性研究。文献资料显示，小鼠 TFPI 基因失活可致胚胎致死，但小鼠与人类器官形成期 IgG 胎盘转运不同，临床相关性未知；TFPI 对维持人类正常妊娠可能关键（复发性流产关联）。生育力终点（月经周期、睾丸指标、精子计数/活力/形态）均未见明显影响

· 监管结论：FDA 接受。标签基于作用机制加 IgG 可通过胎盘的一般知识。未要求补充 DART 研究

50、Xolremdi

· 商品名/通用名：XOLREMDI / mavorixafor（X4P-001）

· 药物类型：化药；小分子 CXCR4（C-X-C 趋化因子受体4）拮抗剂，阻断 CXCR4-CXCL12 相互作用

· 适应症：≥12 岁 WHIM 综合征（疣-低丙种球蛋白血症-感染-骨髓滞留综合征）患者，增加循环成熟中性粒细胞和淋巴细胞

· 生殖毒性研究：未开展（正式的生育力与早期胚胎发育研究、确证性 EFD 研究、PPND 研究均未开展；仅有一项低暴露的大鼠初步生殖毒性研究，未见胎仔发育毒性证据；雄性生育力风险由 39 周犬重复给药毒性研究中的睾丸毒性代替支持）

· 未开展的理由：申请人立场（WOE评估）：CXCR4/SDF-1信号对哺乳动物胚胎-胎仔发育至关重要（基因敲除小鼠胚胎致死、造血/心血管/神经系统严重畸形），故任何该机制药物均可推定存在显著发育风险，开展体内生殖毒性研究不会提供额外有用信息

· 监管结论：FDA 接受，未要求补做生殖毒性研究；风险通过说明书管理（基于机制可致胎害，避孕至末次给药后 3 周；未开展生育力研究但犬在临床暴露下见睾丸曲细精管变性/萎缩）

· 备注：本项目未开展 DART 研究的核心逻辑——机制推定+罕见病高未满足需求 + 文献证据权重评估

51、Rapiblyk

· 商品名/通用名：RAPIBLYK（landiolol hydrochloride，盐酸兰地洛尔，ONO-1101），NDA 217202，申请人 AOP Orphan Pharmaceuticals

· 药物类型：小分子化药——超短效选择性 β1 肾上腺素受体阻滞剂，静脉注射

· 适应症：室上性心动过速（含房颤、房扑）成人患者的短期心室率控制

· 生殖毒性研究：部分开展/引用文献替代（申请人自身未开展任何新的 DART 研究；引用已发表文献：大鼠 FEED 生育力研究、大鼠及兔 EFD 研究、大鼠围产期/哺乳期研究，均来自日本 Onoact（ONO-1101）产品）

· 未开展的理由：505(b)(2) 依赖已上市参比产品（日本 Onoact）的公开非临床数据，DART 毒性依据已发表文献评价，未自行开展；此做法事先获得 FDA 审评部门同意

· 监管结论：FDA 接受。推荐的输液剂量下临床生殖毒性风险极小，不要求额外上市后非临床研究

52、Qfitlia

· 商品名/通用名：QFITLIA（fitusiran），NDA 219019，申请人 Alnylam（赛诺菲合作开发）

· 药物类型：非传统小分子——GalNAc 偶联的 siRNA 寡核苷酸药物，靶向抗凝血酶（antithrombin, AT）mRNA，皮下注射（按任务分类为化药，实际为寡核苷酸类药物）

· 适应症：血友病 A/B（含抑制剂型）成人和≥12 岁儿童患者的出血预防治疗

· 生殖毒性研究：部分开展（仅雄性生育力及早期胚胎发育研究：雄性大鼠给药 16 周后与未给药雌鼠交配，作为 26 周重复给药毒性研究 AT3-NCD14-009 的一部分；未开展雌性动物 EFD、PPND 及雌性生育力研究）

· 未开展的理由：申请人立场认为目标人群几乎全为男性。因血友病为 X 连锁隐性遗传、99% 患者为男性，有生育能力女性接受本药的可能性极低，故仅在雄性动物中评估生育力

· 监管结论：FDA 接受

53、POSLUMA

· 商品名/通用名：POSLUMA（flotufolastat F 18，rhPSMA-7.3），NDA 216023，申请人 Blue Earth Diagnostics

· 药物类型：放射性诊断药物（microdose radiopharmaceutical，18F 标记的 radiohybrid PSMA 靶向配体），PET 显像用；非传统治疗性小分子

· 适应症：疑似转移的前列腺癌男性患者的 PSMA 阳性病灶 PET 显像（定位原发灶/复发灶）

· 生殖毒性研究：未开展（申请豁免并获得 FDA 批准；无 FEED/EFD/PPND）

· 未开展的理由：申请人主动请求豁免，监管机构认可，放射性诊断药单次亚药理剂量给药，且放射性药物对胎儿的固有辐射风险已在说明书中充分描述，豁免合理。本品的豁免逻辑：基于单次使用适应症、目标人群为老年男性及微剂量）

· 监管结论：FDA 接受并正式授予豁免；非临床仅需一项扩展单次给药毒性研究（NOAEL 10 mg/kg，约 971 倍临床剂量安全系数）

· 备注：本品为"放射性诊断药物（微剂量）DART 豁免"的典型案例；理由三要素：微剂量（NMT 100 µg）、单次给药、辐射风险已由说明书覆盖

54、ORSERDU

· 商品名/通用名：ORSERDU / Elacestrant（RAD1901）

· 药物类型：化药，口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD，ER 拮抗剂）

· 适应症：绝经后女性或成年男性 ER+/HER2-、ESR1 突变的晚期/转移性乳腺癌（既往内分泌治疗进展后）

· 生殖毒性研究：部分开展（仅大鼠 EFD 研究；生育力/早期胚胎发育 FEED 与围产期发育 PPND 均未开展）

· 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期癌适应症无需专门的生育力和围产期研究；生育力损害可由机制（ERα 通路）及重复给药毒性研究中雌雄生殖器官病变（Leydig 细胞减少、睾丸生精小管变性萎缩、卵巢/子宫阴道萎缩）推知

· 监管结论：FDA 接受

· 备注：大鼠 EFD 显示 elacestrant 具胚胎致死性和致畸性（≥3 mg/kg/天胚胎死亡，≥10 mg/kg/天畸形，约 0.1 倍人 AUC），据此说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning 及避孕建议（治疗期间及末次给药后 1 周）

55、Ojemda

· 商品名/通用名：OJEMDA / Tovorafenib（DAY101）

· 药物类型：化药，口服泛 RAF 激酶抑制剂（II 型 RAF 抑制剂，靶向 BRAF 融合/重排及 BRAF V600 突变）

· 适应症：6 个月及以上复发/难治性儿童低级别胶质瘤（LGG），含 BRAF 融合/重排或 BRAF V600 突变

· 生殖毒性研究：部分开展（大鼠剂量范围摸索性 EFD 研究，非正式确证性研究；大鼠雌雄生育力及早期胚胎发育 FEED 研究）；未开展确证性 EFD 及 PPND 研究

· 未开展的理由：大鼠剂量范围摸索性 EFD 中所有剂量组（≥37.5 mg/kg/天，约 0.8 倍人体暴露）均出现 100% 着床后丢失/整窝吸收，胚胎毒性信号明确，故无需进一步研究。FDA 明确认可不需确证性 EFD/PPND（依据 ICH S9 抗癌药原则）

· 监管结论：FDA 接受。胚胎-胎仔毒性已作为 Warning 写入说明书

· 备注：FEED：雄鼠至 150 mg/kg/天对交配、生育力、精子无影响；雌鼠各剂量（≥37.5 mg/kg/天）妊娠数、黄体、着床、活胚数减少，着床后丢失增加，雌性生殖 NOAEL <37.5 mg/kg/天。FDA 建议有生殖潜能女性使用非激素避孕（治疗期间及停药后 28 天，因 t1/2 约 48 小时且为 CYP3A 诱导剂可削弱激素避孕药效），男性治疗期间及停药后 2 周避孕

56、Lumisight

· 商品名/通用名：LUMISIGHT / Pegulicianine（代码 LUM015）

· 药物类型：化药——光学荧光显像剂（Optical Imaging Agent）：近红外荧光花菁染料（Cy5）+ 淬灭基团（QSY21）+ PEG（20 kDa）构成的蛋白酶激活探针，非治疗性小分子诊断药物

· 适应症：成人乳腺癌患者乳房肿瘤切除术（lumpectomy）中，配合 Lumicell DVS 荧光成像系统辅助术中检测术腔内癌组织

· 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 等均未开展，文献中也无相关研究）

· 未开展的理由：申请人主动申请豁免 DART 研究；FDA 认为理由充分——单次/偶发给药、半衰期短（5–7 小时）、目标人群 70–80% 已过生育年龄、一般毒理研究中未见生殖器官毒性，且相对于已知辅助化疗的胚胎-胎仔毒性风险，本品对生殖健康/胎儿的风险极小。（申请人申请豁免 + 监管机构认可豁免理由，双方立场一致）

· 监管结论：FDA 接受豁免申请并批准上市

57、Komzifti

· 商品名/通用名：KOMZIFTI / Ziftomenib（代码 KO-539）

· 药物类型：化药——Menin-KMT2A（menin-MLL）相互作用抑制剂，表观遗传调节剂，抗肿瘤药

· 适应症：伴 NPM1 突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者（600 mg 每日一次）

· 生殖毒性研究：部分开展——仅小鼠 EFD（剂量范围摸索 KO-TOX-0017 + 正式研究 KO-TOX-0018）；未开展生育力研究、未开展 PPND、未开展幼龄动物研究、未开展第二种属（兔）确证试验

· 未开展的理由：抗癌药适用 ICH S9，生育力/PPND/幼龄动物研究均无必要；正式 EFD 已阳性（致畸），无需第二种属确证；13 周犬毒理中生殖器官毒性已足以支持生育力警示

· 监管结论：FDA 完全接受申请人立场；基于 EFD 阳性结果和作用机制在说明书加入胚胎-胎仔毒性警示（黑框风险范畴），并因犬生殖器官不可逆病变建议男性停药后继续避孕 3 个月（FDA 提议）

· 关键结果：小鼠 EFD 中 60 mg/kg/天见腭裂等外观畸形及肋骨/颅骨/椎骨畸形，各剂量组均有骨骼畸形，最低剂量暴露约为人 600 mg QD 的 0.3 倍，判定为致畸剂（3 倍人暴露水平即见不良发育结局）

58、IZERVAY

· 商品名/通用名：Izervay / avacincaptad pegol sodium（ARC1905，Zimura）

· 药物类型：化药（PEG 化 2'-氟代 RNA 适配体/寡核苷酸，合成核酸适配体，非生物药）；补体 C5 抑制剂，玻璃体内（IVT）注射

· 适应症：治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地图样萎缩（GA）

· 生殖毒性研究：部分开展

o生育力与早期胚胎发育（FEED）：未开展（豁免）

o胚胎-胎仔发育（EFD）：已开展（大鼠+ 兔，IV 给药，NOAEL 均为 1.2 mg/kg/day）

o围产期发育（PPND）：未开展（豁免）

· 未开展的理由：包括①目标人群（GA/AMD，多 ≥50 岁）基本无生殖能力；②IVT 给药全身暴露极低，预计不分布到生殖组织；③慢性毒性研究未见生殖器官不良影响；④EFD 研究阴性；⑤同类 C5 抑制剂/适配体上市产品无生殖发育毒性证据。该豁免在 2021-09-08 Type C 会议上与 FDA 讨论并获得同意后正式提交豁免申请

· 监管结论：FDA 接受豁免

59、Hyrnuo

· 商品名/通用名：HYRNUO / sevabertinib（BAY 2927088）

· 药物类型：化药小分子；HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂（对 HER2 外显子 20 插入突变及激活点突变高效抑制，口服抗肿瘤药）

· 适应症：成人不可切除或转移性 NSCLC（伴 HER2 外显子 20 插入突变等）——2025-08-08 加速批准

· 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠 EFD 预试验+确证性研究、ReproTracker 体外 hiPSC 分化试验；未开展：专门的生育力/早期胚胎发育研究、兔 EFD、PPND）

· 未开展的理由：

o生育力研究：ICH S9，治疗晚期肿瘤的药物，专门生育力研究无需开展；以重复给药毒性研究中生殖器官的称重/病理检查替代

o兔 EFD：兔无法达到有效暴露量，不适用作 EFD 第二种属；以大鼠 EFD + ReproTracker 体外试验补充，符合 FDA 肿瘤药生殖毒性试验指南

oPPND：同 ICH S9，晚期肿瘤药不要求 PPND）

· 监管结论：FDA 接受，加速批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告

· 备注：大鼠 EFD 未见致畸（NOAEL 3 mg/kg/天，仅母体及胎仔体重轻度下降）；但 ReproTracker 体外试验将 sevabertinib 判为致畸原（干扰心肌/肝细胞分化，MYH6 0.2-1 µM 起抑制）；FDA 评估了其对口服避孕药的 CYP 诱导影响

60、Hernexeos

· 商品名/通用名：HERNEXEOS / zongertinib（佐仑替尼，BI 1810631）

· 药物类型：化药小分子；HER2（ERBB2）酪氨酸激酶域突变选择性激酶抑制剂（口服抗肿瘤药；非造影剂/放射性药物）

· 适应症：成人不可切除或转移性非鳞状 NSCLC，肿瘤伴 HER2 激活突变（既往系统治疗后）

· 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠和兔 EFD——各含非 GLP 剂量探索 + GLP 确证研究；未开展：专门生育力/早期胚胎发育研究、PPND）

· 未开展的理由：

o生育：治疗晚期肿瘤药物按 ICH S9 不需要专门生育力研究；以 91 天大鼠一般毒理研究中生殖器官病理发现替代，并在标签注明可能损害男性生育力

oPPND：同属晚期肿瘤药按 ICH S9 惯例未要求

· 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕 2 周建议（按 5 个半衰期）

· 备注：大鼠 EFD 60 mg/kg（约 19X 人体暴露）见泌尿系统发育迟缓、肾积水，FDA 将 NOAEL 定为 30 mg/kg（与申请人认定的 60 mg/kg 有分歧）；≥90 mg/kg 着床后丢失增加、100% 胎仔死亡（270 mg/kg）；兔 EFD 至 120 mg/kg（2.4X）无胚胎-胎仔不良发现，因母体毒性无法提高剂量；一般毒理见睾丸空泡化（≥10 mg/kg，恢复期不可逆）等生殖器官改变

61、Gomekli

· 商品名/通用名：GOMEKLI / mirdametinib（PD-0325901）

· 药物类型：化药小分子；MEK1/MEK2 激酶抑制剂（口服抗肿瘤药）

· 适应症：≥2 岁儿童及成人 1 型神经纤维瘤病（NF1）伴无法完全切除的症状性丛状神经纤维瘤（PN）

· 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠雌雄生育力与早期胚胎发育 GLP 确证研究、大鼠和兔 EFD 剂量探索研究；未开展：确证性 EFD、PPND）

· 未开展的理由：申请人立场，且经 FDA 事先同意。鉴于剂量探索研究中已见显著胚胎-胎仔毒性，且 MEK 为胚胎发育所必需，确证性 EFD 和 PPND 研究无需开展

· 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告，女性避孕 6 周、男性避孕 3 个月（半衰期 28 小时，药物具胚胎致死及致非整倍体性）

· 备注：生育力研究 NOAEL 1 mg/kg/天（交配、生育、妊娠指标无影响）；兔 EFD 低至 0.3 mg/kg（约等于临床剂量 2 mg/m²，BSA 折算）即见着床后丢失和胎仔体重下降；大鼠一般毒理 1 mg/kg 起见雌性生殖器官改变，标签 13.1 注明可能损害生育力

62、Grafapex

· 商品名/通用名：GRAFAPEx / treosulfan（曲奥舒凡）

· 药物类型：化药小分子；双功能烷化剂（细胞毒性抗肿瘤药，为 DNA 烷化/交联剂）

· 适应症：联合氟达拉滨作为 ≥1 岁儿童及成人 AML 或 MDS 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前的预处理方案

· 生殖毒性研究：未开展（专门生育力研究、EFD 研究、PPND 均未开展；以一般毒理学和幼年动物毒理学中生殖器官发现替代）

· 未开展的理由：ICH S9 原则，治疗晚期肿瘤患者的药物不需要专门生育力研究。基于其烷化剂/基因毒性机制及同类药物已知生殖毒性，标签直接列入胚胎-胎仔毒性警告，无需动物 EFD 研究证实；FDA 曾要求提交体外 DNA 烷化/断裂研究以表征其基因毒性及潜在的生殖发育毒性风险

· 监管结论：FDA 接受，建议批准（Approval）

· 备注：treosulfan 为基因毒性物质（洋葱根尖染色体畸变试验阳性，环氧化物代谢物活性更强）；一般毒理见生殖器官毒性（睾丸/附睾增大且不可逆、卵巢剂量依赖性萎缩），7 个月 Wistar 大鼠研究见剂量依赖性雌雄生育力损害（精子发生停滞、黄体和卵泡缺失）；幼年大鼠见雄性生殖器官缩小、阴道开口延迟 1.8 天；标签为胚胎-胎仔毒性警告

63、FRUZAQLA

· 商品名/通用名：FRUZAQLA / fruquintinib（HMPL-013）

· 药物类型：化药——小分子激酶抑制剂（选择性 VEGFR-1/-2/-3 抑制剂，VEGFR2 IC50 约 0.5-35 nM）

· 适应症：成人转移性结直肠癌（mCRC），既往经氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康、抗 VEGF 及（RAS 野生型时）抗 EGFR 治疗后

· 生殖毒性研究：部分开展——仅开展大鼠 EFD 研究（Study 8449387，GD6-17，0/0.025/0.1/0.25 mg/kg）；未开展生育力（FEED）与围产期（PPND）研究，未开展兔 EFD

· 未开展的理由：晚期肿瘤适应症按 ICH S9 可免生育力、PPND；EFD 结果阳性：≥0.1 mg/kg 约 0.5×临床剂量出现血管/骨骼畸形，据此以避孕和禁哺乳替代进一步 DART 研究。标签建议育龄女性治疗中及末次给药后 2 周内有效避孕、哺乳期避免哺乳（基于 42 小时半衰期与毒性特征）

· 监管结论：FDA 接受。

64、DEFENCATH

· 商品名/通用名：DEFENCATH（taurolidine 1.35% + 肝素 5,000 USP Units/5 mL 导管锁溶液，CorMedix）

· 药物类型：化药组合（药械组合产品）；taurolidine 为广谱抗菌的抗感染剂（其抗菌活性源于甲醛前体代谢物），肝素为抗凝成分；属导管局部使用、非全身给药

· 适应症：降低经中心静脉导管接受长期血液透析的肾衰竭患者导管相关血流感染（CRBSI）的发生率（经 LPAD 有限人群抗菌药物路径批准）

· 生殖毒性研究：未开展（全部豁免：生育力、EFD、PPND 均未开展）

· 未开展的理由：该产品为导管锁溶液，透析后注入导管腔内并于下次透析前抽出，不用于全身给药，按说明书使用时各组分临床暴露量可忽略，因此 FDA 豁免了全部生殖与发育毒性研究

· 监管结论：FDA 接受

· 备注：这是"因局部用药/无全身暴露而完全豁免 DART"的典型案例（与 ICH S3A/S5 局部用药原则一致），理由由监管机构在审评中明确认可

65、Dawnzera

· 商品名/通用名：DAWNZERA（donidalorsen，研发代号 ISIS 721744；Ionis Pharmaceuticals）

· 药物类型：化药（按 NDA 申报的小分子类）；GalNAc 偶联反义寡核苷酸（ASO），靶向血浆前激肽释放酶（PKK）mRNA，经 RNase H1 介导降解 PKK mRNA 从而减少 PK 蛋白生成

· 适应症：预防性治疗遗传性血管性水肿（HAE）发作

· 生殖毒性研究：①小鼠联合生育力与胚胎-胎仔发育研究——donidalorsen（1/4/10 mg/kg/周 SC）及小鼠药理学替代物 ISIS 722059（4 mg/kg/周）；②小鼠联合生育力与发育毒性研究——未偶联母体化合物 ISIS 546254 及其小鼠替代物 ISIS 482584；③兔 EFD 研究——使用母体化合物 ISIS 546254（与 donidalorsen 序列相同）；④小鼠 PPND 研究（donidalorsen + 替代物 ISIS 722059）。所有研究均未见生殖/发育不良影响

· 未开展的理由（部分豁免）：兔 EFD 未使用 donidalorsen 本品开展，因母体化合物（未偶联 ASO，序列与本品一致）已有兔 EFD 数据，FDA 在 EOP2 会议上同意豁免 donidalorsen 本品的兔 EFD。另因小鼠 PKK 基因序列与本品不完全匹配（非药理学相关种属），生育力/发育研究采用小鼠替代物 ISIS 722059 开展

· 监管结论：FDA 接受

· 备注：属于已开展完整 DART（部分以替代物/母体化合物桥接）案例；未开展部分（本品兔 EFD）的豁免系 FDA 在 EOP2 会上主动同意，理由为序列相同的母体化合物已有数据

药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，目前已300多人，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。

另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前300多人，还有名额。