Corbus Pharmaceuticals启动CRB-701研究，剑指HPV相关头颈癌

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要点

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• Corbus计划今年夏天启动CRB-701治疗二线口咽头颈癌的注册性研究，同时一项与帕博利珠单抗联合的一线研究也已在推进中。公司希望明年能从联合试验中看到初步的疗效苗头。
• 专家组成员表示，HPV相关的口咽癌是一个独特且不断增长的患者群体，其中复发或转移性患者占比可观，可能为试验提供支持。他们估计，美国相关的二线患者群体大约在7,500到10,000人之间。
• 讨论中强调Nectin-4是一个经过验证的靶点，并表示CRB-701可能比其他基于MMAE的抗体药物偶联物耐受性更好，不过眼部毒性仍是需要重点管理的主要副作用。专家组成员还表示，如果缓解率能达到30%到40%，高于典型的免疫治疗后化疗效果，那么即将进行的研究可能会显示出有意义的活性。

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Corbus Pharmaceuticals（纳斯达克：CRBP）的高管和肿瘤学专家借一次与ASCO相关的讨论，阐述了将公司CRB-701项目聚焦于复发或转移性口咽头颈癌（尤其是与人类乳头瘤病毒（HPV）相关的疾病）的理由。

该活动由Corbus的首席执行官兼董事Yuval Cohen主持，特邀嘉宾包括芝加哥大学医学副教授Ari Rosenberg、丹娜-法伯癌症研究所CCTI早期药物开发项目主任Glenn Hanna，以及莎拉·坎农研究所药物开发部门主任Cesar Perez。

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Cohen表示，Corbus计划今年夏天启动CRB-701作为二线单药治疗的注册性研究。他还提到，另一项研究正在专家组成员所在中心进行，评估CRB-701与帕博利珠单抗在一线治疗中的联合使用，公司希望明年能初步“尝到疗效的甜头”。

口咽癌被视为一个独特的患者群体

Rosenberg将口咽癌描述为头颈部鳞状细胞癌的一种亚型，通常起源于扁桃体和舌根。他表示，HPV相关的口咽疾病在生物学上与HPV无关的疾病不同，后者通常与吸烟和饮酒有关。

Hanna表示，在临床实践中识别这些患者通常很简单，并指出医生可以直接检查口咽部、用光纤鼻内窥镜检查，并检测淋巴结活检的HPV状态。他还表示，尽管有HPV疫苗接种工作，但由于疫苗覆盖率低，加上从感染到确诊癌症的潜伏期较长，预计HPV相关的口咽癌在未来几十年内仍将是一个日益严重的临床问题。

“这个问题在我们职业生涯中都不会消失，”Hanna说。

小组成员表示，流行病学情况因地区而异。佩雷斯指出，美国不同地区HPV相关疾病和吸烟相关疾病的比例搭配不一样。汉纳说，波士顿那边HPV阳性的口咽癌患者挺常见，但亚洲有些地方HPV阳性率低，其他一些地区还是吸烟相关的病更普遍。

小组成员估计二线治疗人群规模可观

医生们说，复发或转移性口咽癌的患者人数不少，而且还在增加。罗森伯格说，就算是HPV相关的患者，通常治疗效果不错，但根据数据不同，大概15%到25%的人可能会复发。

汉纳引用了SEER的数据，说美国每年大概有4.3万到4.5万例头颈癌。他估计，相关的复发转移性口咽癌患者大概有7500到1万人，以后可能还会更多。他还说，HPV阳性的复发患者通常身体不错，也愿意在免疫治疗后跑去学术中心参加临床试验。

“转诊来的晚期患者，最主要就是那些接受过免疫治疗、二线或三线的HPV阳性患者，他们很有积极性，会说：‘我不想化疗。这没用。你们还有啥办法？’”汉纳说。

佩雷斯说，HPV相关的患者比不相关的更容易接受一线和二线的复发转移治疗，因为他们通常身体更健康，其他毛病也少。

EGFR药物被视为针对不同患者群体

专家组将CRB-701的目标人群与头颈癌领域新兴的EGFR双特异性抗体及相关药物进行了对照分析。Rosenberg表示，EGFR靶向治疗似乎更适用于HPV无关的疾病，他引用了INTERLINK-1研究的失败结果作为支持该观点的部分证据。

Hanna表示，多个以EGFR为重点的开发项目不是明确针对HPV阴性患者，就是似乎更可能服务于HPV阴性人群。他指出，这使得HPV阳性口咽癌患者在后线治疗中仍存在未满足的需求。

Perez补充说，PD-L1低表达患者是另一个未满足需求的人群，并表示他观察到CRB-701在PD-L1表达低于1的患者中显示出疗效，尽管讨论中未提供详细的疗效数据。

Nectin-4 ADC 原理及毒性讨论

CRB-701是一种携带MMAE的Nectin-4抗体药物偶联物。Rosenberg表示，Nectin-4在头颈癌中高表达，并且在HPV阳性患者中似乎更常见。他引用了以PADCEV为商品名上市的enfortumab vedotin的既往经验，作为Nectin-4是头颈癌有效靶点的证据，不过他指出，enfortumab的毒性特征包括由游离MMAE导致的外周神经病变。

Hanna表示，根据他所描述的公开信息，PADCEV在头颈癌领域已被边缘化，并称CRB-701可能在一个Nectin-4已获验证的赛道中获得机会。

Perez表示，CRB-701与enfortumab vedotin不同，具体来说，游离载荷更少，药物抗体比为2而非4。他表示，根据他治疗约34或35名CRB-701患者的经验，外周神经病变不是大问题，而且他未观察到使用其他基于MMAE的ADC时所遇到的同样高血糖、肝脏异常、皮疹或严重神经病变。

讨论的主要毒性是眼部毒性。Rosenberg表示，处理流程已经“相当标准化”，包括治疗前的眼科检查、患者教育、预防性眼药水以及出现症状时暂停治疗。Hanna说，眼部毒性听着确实让人担心，毕竟关系到视力，但他强调1级事件没有症状，2级事件可能包括眼干或眼刺激等症状。Perez说，这些副作用是可逆的，通常只要暂停用药就行，不用彻底停药。

试验设计与对照组预期

在回答分析师提问时，Hanna表示，把关键性临床试验聚焦在口咽癌上，而不是要求做HPV检测，可能就不用配套做伴随诊断了，同时在美国还是能筛到大量HPV阳性的患者。他说在美国主要医疗中心，85%以上的口咽癌都跟HPV有关。

有人问缓解率多少才算有说服力，Rosenberg说，在免疫治疗之后，头颈癌用化疗的缓解率大概在20%左右，如果能到30%到40%，那就很有意义了。Perez说，现在二线治疗的选择其实不多，因为很多患者一线已经用过铂类、紫杉烷类和帕博利珠单抗了。几位专家普遍认为，接下来试验的对照组缓解率估计也就在15%到20%。

Cohen表示，试验点的选择可能会优先考虑北美和西欧，同时尽量不去吸烟率特别高的地方。Hanna说，患者群体最好以美国为主，但也要有一些全球其他地区的参与。

关于Corbus Pharmaceuticals（纳斯达克股票代码：CRBP）

Corbus Pharmaceuticals Holdings, Inc.是一家临床阶段的生物制药公司，专门研发和推广治疗罕见、危及生命的炎症和纤维化疾病的候选药物。该公司的领先在研疗法lenabasum是一种合成的口服2型大麻素受体（CB2）激动剂，通过激活人体自身的炎症消退机制来治疗慢性炎症。Corbus的做法是推动小分子化合物完成临床前和临床研究，解决自身免疫和炎症疾病领域目前还没有办法满足的医疗需求。

Lenabasum目前正在一项针对弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）的3期临床试验和一项针对囊性纤维化相关炎症的2期研究中进行评估。