浙江
妊娠期糖尿病的病理改变在临床诊断前数周甚至数月即已启动，但早孕期肠道微生物与宿主脂质代谢之间的相互作用如何参与这一过程，人群层面的系统证据一直较为有限。近日，复旦大学郑琰教授团队联合四川大学潘雄飞研究员、复旦大学洪尚宇研究员和暨南大学陈达教授，在《iMeta》期刊在线发表了题为“A gut microbiome-lipid axis in early pregnancy is associated with metabolic dysregulation and diabetes risk”的研究论文。该研究依托同济-华西-双流出生队列，对784名孕妇的孕早期粪便样本进行宏基因组测序，同时对血浆样本开展靶向脂质组学检测，系统分析了肠道菌群组成、功能通路与循环脂质代谢物之间的关联模式，并对优先级最高的菌群-糖鞘脂轴开展了体外培养和动物模型的功能验证。
这784名孕妇当中，有222人在孕中期确诊为妊娠期糖尿病，其余562人整个孕期血糖维持正常。研究团队对比两组孕早期的肠道菌群数据后发现，后来得糖尿病的孕妇，其肠道微生物的物种丰富度和均匀度都更低，群落整体结构也出现了偏移。在163个可检测的菌种里，有26个物种与后续糖尿病风险存在独立关联，其中7个物种在外部2型糖尿病人群的宏基因组荟萃分析中表现出方向一致的关联，这些物种里就包括了Ruminococcus bicirculans、Anaerostipes hadrus和Fusciatenibacter saccharivorans。在微生物功能层面，后来确诊糖尿病的孕妇，其肠道菌群中脂肪酸和脂质生物合成相关通路明显富集，而发酵以及碳水化合物、核苷酸代谢相关的通路则相对减少。这些功能通路中的关键酶主要由Bacteroides plebeius等与糖尿病正相关的菌种编码，提示菌群代谢能力的改变可能先于宿主血糖的明显升高。
研究团队进一步测定了孕妇血浆中328种脂质代谢物的浓度，发现其中165种脂质在两组之间存在显著差异，这些差异广泛分布于甘油三酯、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱和鞘磷脂等多个脂质类别。整体脂质组谱在两组间的区分度很高，偏最小二乘判别分析的置换检验达到了p=0.001的显著性水平。通过Procrustes分析和特征层级的跨组学关联分析，他们发现肠道微生物组成与血浆脂质组之间存在显著的相关性，共识别出970对菌群-脂质间的显著关联。中介分析显示，血浆脂质组的整体变异可以解释菌群组成与妊娠期糖尿病风险之间大约47.5%的关联效应。在所有单个脂质代谢物中，二己糖神经酰胺DHC 24:1（与乳糖神经酰胺LacCer 24:1在结构上对应）介导的菌群-疾病关联数量最多，Ruminococcus bicirculans通过该脂质发挥中介作用的信号最为突出，这促使团队将其作为优先验证的候选分子。
为了检验这一候选轴的功能相关性，研究团队开展了体外和体内实验。厌氧培养条件下，R. bicirculans能够以葡萄糖神经酰胺GlcCer 24:1为底物生成LacCer 24:1，并且随着底物浓度从10μM提高到100μM，LacCer 24:1的产量呈现明显的剂量依赖性增加。在高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，抗生素清除内源菌群之后，无论是直接给予LacCer 24:1腹腔注射，还是灌胃定殖R. bicirculans，小鼠在胰岛素耐量试验中的血糖曲线下面积都较对照组显著降低，而体重和多数循环脂质指标在干预期间未发生明显变化。在原代肝细胞上，LacCer 24:1预处理后给予胰岛素刺激，AKT蛋白在Thr308和Ser473位点的磷酸化水平在多个时间点上均高于对照组，总AKT蛋白水平没有改变，说明该脂质分子影响了胰岛素信号通路的动态响应。
研究团队还利用孕早期的菌群、脂质组和遗传变异数据构建了随机森林风险预测模型，单用传统临床危险因素时曲线下面积仅为0.59，加入脂质组特征后提升至0.80，再叠加微生物特征后达到0.82，三个组学层全部纳入时模型表现最佳，曲线下面积为0.84。他们根据筛选出的菌种和脂质分别构建了菌群风险评分和脂质风险评分，两项评分均与妊娠期糖尿病风险呈正向关联。两项评分同时升高的孕妇，其患病风险是两项评分均低者的19.19倍，且两者之间存在显著的相加交互作用。该研究为理解肠道微生物通过脂质代谢参与妊娠期血糖调控提供了多维度的人群证据和实验支持，也为早期风险识别和机制探索提供了可进一步研究的线索。
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