浙江
2026年8月27日，北京大学刘志博教授团队在《自然》杂志发表题为“A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery”的研究论文，开发了一种基于磷(V)-酚交换（PhoPEx）化学的连接子技术，通过结合诱导的邻近化学反应实现药物在靶标蛋白表面的直接释放，绕过了传统药物偶联物对内吞和溶酶体转运的依赖。
传统抗体药物偶联物和小分子药物偶联物依赖受体介导的内吞作用来完成胞内 payload 释放，这一机制将可靶向的膜蛋白范围局限于约10%的靶点，大量内吞效率低下的肿瘤相关抗原无法被有效利用。研究团队开发的PhoPEx化学连接子能够在靶向配体与目标蛋白结合后，被结合口袋内的酪氨酸残基通过邻近效应亲核进攻，触发连接子断裂并释放 payload。研究团队通过对15种不同取代基的PhoPEx结构进行反应动力学和稳定性的系统筛选，发现间位氟代和对位酰胺基取代的PhoPEx连接子在保持血清稳定性的同时具备与硫(VI)氟交换（SuFEx）化学相当的反应活性，其中间位氟代PhoPEx连接子将反应半衰期缩短至3.5小时，与小分子药物的循环半衰期相匹配。
团队通过串联质谱、定点突变和冷冻电镜解析了PhoPEx连接子在FAP蛋白上的具体作用机制，确定了酪氨酸745为主要的反应位点。研究团队将优化后的PhoPEx连接子应用于靶向FAP的小分子药物偶联物（FAP-BTR-SMDC），携带MMAE payload。在HT1080-FAP荷瘤小鼠中，该偶联物在肿瘤组织中的MMAE暴露量（AUC₀–₁₂₀ₕ）达到内吞依赖型FAP-ITR-SMDC的5.9倍，与FAP-ITR-ADC水平相当。肿瘤-血液比和肿瘤-肝脏比分别达到39.7和358.1，较FAP-ITR-SMDC提高了14.7倍和55.1倍，较FAP-ITR-ADC提高了3.6倍和58.7倍。
在安全性和药效方面，FAP-BTR-SMDC的最大耐受剂量为内吞依赖型对照分子的7.5倍。在HT1080-FAP细胞来源异种移植模型中，单次静脉注射6.2 mg/kg剂量的FAP-BTR-SMDC实现了所有8只小鼠的完全肿瘤消退和100%生存率，治疗期间动物体重稳定。在FAP表达于肿瘤细胞本身的肉瘤PDX模型和FAP表达于癌相关成纤维细胞的胰腺腺鳞癌PDX模型中，FAP-BTR-SMDC均表现出优于FAP-ITR-SMDC的抑瘤效果，在胰腺腺鳞癌PDX模型中的终末肿瘤重量（0.19 ± 0.07 g）显著低于FAP-ITR-ADC组（1.32 ± 0.41 g）。
研究团队进一步将该策略拓展至PD-L1靶点。基于已报道的环肽配体结构，研究团队在亮氨酸位点引入PhoPEx连接子并保持高亲和力（8.4 ± 2.2 nM）。PD-L1-BTR-SMDC在HT1080荷瘤小鼠中实现了靶特异性MMAE释放，并在胃癌PDX模型中表现出优于内吞依赖型对照分子的抗肿瘤效果。生物信息学分析显示，PDBbind数据库中94.4%的配体-蛋白共晶结构在配体10 Å范围内含有至少一个酪氨酸残基，PhoPEx化学驱动的BTR策略具有广泛的适用潜力。研究团队还展示了PhoPEx化学与mRNA展示筛选技术的兼容性，将SuFEx-based共价环肽中的非天然氨基酸直接替换为含PhoPEx释放结构的非天然氨基酸后，实现了payload的高效释放，为PhoPEx-based肽-药物偶联物的筛选提供了技术路径。
READING
BioPeers
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
