南京医科大学团队首次发现：隔夜饭里的「毒菌」，竟能助攻肝癌治疗？

导语

一碗放凉的炒饭、一碗隔夜米粉，为什么它有时会从「节俭」转变成食物中毒的风险因素？蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）一直被作为典型的食源性致病菌，广泛存在于土壤、植物以及谷物、乳制品和熟食中，能形成非常耐烹饪条件的芽孢。其中，部分菌株产生的呕吐型毒素 cereulide 还具有非常强的耐热、耐酸、耐蛋白酶的特点，121 ℃ 加热 30 分钟也不会被破坏，因而「再次加热」并不总是安全的。

不过，这个曾经代言「隔夜饭杀手」的细菌正在重新得到肿瘤免疫学的关注。研究表明，肿瘤并非「无菌战场」，其中寄居的细菌会对肿瘤局部免疫环境产生塑造作用。蜡样芽孢杆菌展现出了鲜明的两面性：一方面，其毒素因子和机会致病性，使得蜡样芽孢杆菌成为食品安全上的「大敌」；另一方面，蜡样芽孢杆菌的代谢产物、酶活性、宿主免疫效应等功能可能在一定的肿瘤环境下呈现完全相反的生物学效应。

2026 年 8 月 17 日，南京医科大学的陈云教授团队在 Cancer Cell 发表题为 Intratumoral Bacillus cereus orchestrates stem-like lymphoid niches to potentiate immunotherapy response in hepatocellular carcinoma 的研究，将这一认知张力推向肝细胞癌免疫治疗领域。作者发现，肿瘤内蜡样芽孢杆菌可通过 PI-PLC 诱导内皮细胞释放 IL-33，驱动 CD70⁺ ILC2 与 TCF1⁺ Tpex 细胞组成的「干性样淋巴生态位」（SLN）积累，从而增强 PD-1/PD-L1 免疫治疗反应。

图 1 文章来源：Cancer Cell
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.07.016

一、不是所有 TLS 都代表「免疫热」：真正预测疗效的是干性样淋巴生态位 SLN

研究人员从一个十分关键的问题出发：「同样是拥有三级淋巴结构（TLS）的肝细胞癌，对 PD-1/PD-L1 免疫治疗的反应为什么会不同呢？」为了回答这个问题，作者获取了接受免疫检查点阻断治疗的 HCC 样本，结合多重免疫荧光、空间转录组学、42 标记成像质谱流式等空间多组学方法解析 TLS 细胞组成及 TLS 空间邻域信息。

结果表示，TLS 丰富本身只能反映一个总体趋势，而无法稳定预测疗效；真正富集于响应者中的是一种由 ILC2 和 TCF1⁺ Tpex 细胞联合构建的特殊生态位的空间结构，作者们将此称之为「干性样淋巴生态位（stem-like lymphoid niche, SLN）」。进一步探索发现，SLN 中 ILC2 和 TCF1⁺ Tpex 更容易有空间上的共定位存在，而且，Tpex 细胞具有自我更新能力，并可进一步分化为效应 T 细胞。

这意味着，决定免疫治疗响应的可能不只是『有无 TLS』，更重要的是 TLS 内部是否形成了能够持续维持抗肿瘤 T 细胞干性的功能性生态位。该研究由此将 TLS 从单纯的『数量指标』进一步推进为『空间 — 功能指标』，为理解和预测 HCC 免疫治疗疗效差异提供了新的视角。

图 2 SLN 而非普通 TLS 更能预测肝癌免疫治疗响应

二、从「隔夜饭风险菌」到肿瘤免疫调节因子：B. cereus 与 SLN 富集密切相关

作者在明确 SLN 与免疫治疗疗效相关后进一步追问：那驱动一部分肝癌患者有 SLN 的因素是什么？鉴于肝和肠道通过门静脉相通，团队推测肿瘤内的微生物可能会影响肿瘤局部免疫生态。

他们对 46 例未经任何治疗的 HCC 肿瘤组织进行 16S rRNA 测序，同时通过空间转录组和 FISH 验证微生物组织中的存在位置。结果显示，SLN 高密度肿瘤存在不同微生物组成，其中 Bacillus 显著更高，且主要为蜡样芽孢杆菌群（Bacillus cereus group）。

更重要的是，FISH 结果指出 B. cereus 并不是随机分布于肿瘤组，而是富集地定植于 SLN；动物实验结果也表明，给予 B. cereus 之后 B. cereus 可定植于肿瘤内，增加了 SLN 数量，进而增强抗肿瘤免疫，抑制肿瘤进展。至此也才有了本文另外一个重要的转折点：一种在食品安全中经常作为「肇事者」出现的细菌，对肿瘤局部组织而言倒与更强的免疫生态组织能力和行为有利。其意义并不是为 B. cereus「洗白」，而是提示微生物作用的依赖于空间、依赖于宿主的状态和定植场景。

图 3 肿瘤内蜡样芽孢杆菌富集于 SLN，并增强抗肿瘤免疫

三、PI-PLC 是关键效应分子：B. cereus 通过 IL-33—ILC2 轴增强抗肿瘤免疫

最后，作者进一步拆分 B. cereus 怎么「发动」SLN 形成。作者发现活菌而非热失活菌可抗肿瘤，增加 SLN，提示该效应依赖于细菌的活性成分，而非纯细菌抗原。

随后，作者将焦点锁定在 B. cereus 分泌的 PI-PLC：纯化 PI-PLC 可诱导内皮细胞产生 IL-33，而敲除编码 PI-PLC 的 plcA 基因后，B. cereus 不再有效诱导 IL-33，也无法充分促进 ILC2 中 CD70 和 LTα 表达及 SLN 积累。机制上，PI-PLC 可通过切割内皮细胞表面的 GPI 锚定蛋白 CD55，激活补体相关信号和 Ca²⁺-calpain 通路，推动内皮细胞释放 IL-33，继而驱动 CD70⁺ ILC2 形成支持 Tpex 细胞干性的生态位。

在后续验证中，PI-PLC 加 αPD-L1 联合较单药更明显地减少肿瘤负荷，同时更好地增强 CD8⁺ T 细胞效应能力和 TCF1 的表达。这项研究把「肿瘤内细菌相关现象」推进到「可干预的分子通路」：未来可能具有成药潜力的大概不是活菌直接的应用，而是更精准地应用 PI-PLC—IL-33—ILC2—SLN 这个免疫生态调控轴。

图 4 PI-PLC 是 B. cereus 驱动 SLN 形成的关键效应分子

从「隔夜饭杀手」到肿瘤免疫生态的「潜在塑形者」，蜡样芽孢杆菌在该研究中展现出令人出乎意料的两面性。这并不是简单的给一种食源性致病菌「翻案」，而是通过空间多组学、肿瘤微生物组和动物模型揭示出一个更复杂的事实：微生物本身并没有固定意义，它的作用高度取决于所在的空间位置、受试者的状况、疾病微环境状态等。

当然，这项研究距离真正的临床应用还有很长的路要走。作者也明确表示，SLN 中 IgG⁺ 浆细胞的潜在作用尚未完全明晰，B. cereus 相关抗体、T 细胞反应对抗肿瘤免疫或者 SLN 形成的贡献尚需更多的研究。不过，未来真正值得期待的可能并非直接使用活菌，而是更加精确的评估和利用其关键分子通路，让微生物和免疫系统之间这场复杂对话转变为更安全、可控的肝癌免疫治疗新策略。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献

[1] Hu, C., You, W., Huang, Y. et al. Intratumoral Bacillus cereus orchestrates stem-like lymphoid niches to potentiate immunotherapy response in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 44, 1–18 (2026). doi:10.1016/j.ccell.2026.07.016.

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