上海
高血压影响全球约三分之一成年人，是心脑血管疾病和肾功能衰竭等疾病的重要危险因素。作为一种系统性疾病，高血压涉及肾脏、心血管系统、中枢神经系统和免疫系统等多个器官和系统，不同病因所诱导的高血压既可能具有共享的分子响应，也可能产生器官和模型特异性的改变。而每个器官内部复杂的细胞组成，又进一步增加了识别关键疾病机制的难度。
与此同时，人类全基因组关联研究（ GWAS ）已经发现了数千个与血压及高血压相关靶器官损伤有关的遗传变异，为理解疾病机制提供了丰富的遗传线索。然而，大多数风险变异位于非编码区域，其作用往往具有细胞类型和调控环境依赖性。因此，这些遗传变异究竟在哪些细胞中发挥作用、影响哪些分子过程，以及如何进一步参与高血压及靶器官损伤，目前仍缺乏系统性的认识。
近日，亚利桑那大学Mingyu Liang团队在 Science 发表题为 A cross-organ single-cell analysis of hypertension 的研究论文。研究通过构建跨模型、跨器官的高血压单细胞图谱，并结合人类遗传学和功能验证，揭示了高血压中共享与组织特异性的细胞响应及其潜在遗传调控机制。
跨模型、跨器官解析高血压的共同与特异性响应
为系统解析高血压的细胞和分子变化， 该研究构建了一个跨模型、跨器官的高血压单细胞图谱，整合了三种经典动物模型：血管紧张素 II 诱导的小鼠高血压模型、 Dahl 盐 敏感大鼠以及 自发性高血压大鼠， 分别代表 肾素 - 血管紧张素系统激活 、盐敏感 以及 遗传 和 年龄相关的高血压机制。 研究覆盖下丘脑、肾脏、三级肠系膜动脉、左心室、大脑中动脉和外周血单个核细胞，并结合单细胞 / 单核 RNA 测序及部分样本的单核多组学测序，对高血压进展过程中的转录和表观遗传变化进行系统分析。
跨模型和跨器官比较发现，高血压过程中同时存在保守的共同响应和组织特异性改变。研究鉴定出一套与血压相关、在不同模型和组织中 一致变化 的血管平滑肌细胞基因表达程 序；在肾脏中，多个跨肾小管节段的基因程序与血压和肾损伤相关；而不同组织中的内皮细胞则呈现出与脂质代谢、剪切力响应和心脏保护相关的特异性适应。此外，在下丘脑等部分组织中，还观察到多个细胞类型之间协调一致的转录变化，提示高血压可引发器官内部多细胞群共同参与的分子重塑。
连接动物模型与人类遗传风险
研究进一步将单细胞图谱与包括血压及相关靶器官损伤在内的 9 种人类性状 GWAS 数据进行整合。结果显示，不同动物模型对应的人类遗传风险既有重叠，也具有明显的模型特异性，提示不同模型可能分别捕捉了人类高血压遗传结构中的不同组成部分，而非简单重复同一病理过程。
在遗传机制层面，研究进一步优先筛选出位于远端非编码区域的变异 rs28451064 ，并通过动物模型及 iPSC 分化细胞中的基因组编辑进行功能验证。在盐负荷条件下，敲除该区域可使脉压最高降低约 6 mmHg ，并伴随 SLC5A3 、 RCAN1 等局部基因的表达变化，后续分析提示该远端非编码区域可能通过表观遗传调控和长距离染色质相互作用影响血压。
这项研究的意义不仅在于构建了一个多模型、跨器官的高血压单细胞资源，更在于提供了一种系统理解高血压的研究框架：将不同器官中的细胞响应、不同疾病模型所代表的病理背景，以及人类遗传风险放在同一体系中进行解析。这样的整合思路有助于从复杂而异质的疾病表型中识别更具普遍性和转化潜力的机制，并为后续靶点发现和功能验证提供方向。
10.1126/science.aea6187
制版人： 十一
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