冲破血脑屏障桎梏，再极医药口服PD-L1小分子药重塑脑胶质瘤治疗格局

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 蔡九

颅内重关二十载，一纸轻骑破门来。

江湖上有些故事，开场就是告别。

1937年7月11日，美国著名作曲家乔治·格什温在医院离世，年仅38岁。《蓝色狂想曲》的旋律还回荡在人们的耳畔，创作者本人，却已听不见任何声音。尸检报告写明了死因：胶质母细胞瘤，江湖人称"颅内肿瘤之王"——因为凶险得令人绝望。

数据显示，最常见的高级别脑胶质瘤——胶质母细胞瘤（GBM），2年生存率仅25%，5年生存率只有10%，位居球预后最差的肿瘤之列。

格什温的悲剧并非孤例。国内每年新发患者约8-9万人，海外年新发达到55-60万人。时至今日，胶质瘤仍是人类医学史上最难攻克的堡垒之一。

患者与肿瘤的博弈，最残酷的从不是初次手术，而是永远悬在头顶的复发倒计时。

手术可以切掉肉眼可见的病灶，却清不干净潜藏在颅内的微小肿瘤干细胞——这才是患者无法真正治愈的核心症结。近二十年来，高级别脑胶质瘤的治疗标准始终原地踏步：只能短暂拖延肿瘤复发的脚步，勉强拉长患者的生存期，却没有任何办法从根源拦住"卷土重来"。

无数患者与家属的期盼，在一次次希望中落空。药企探索永不止步，免疫疗法等创新手段却连战连败，堵点是多维度的：一方面，亟待更具杀伤力的创新治疗药物；另一方面，更大的瓶颈在于——如何突破血脑屏障，将药物有效送达颅内病灶。两大难题攻克难度都极大，而后者，更是长期掣肘行业发展的关键卡点。

但绝境之中，终有破局之光。

随着国内创新药研发加速突围，变局窗口正在打开。深耕肿瘤领域的再极医药，有望交出打破僵局的核心答案——MAX-10181。作为一款口服PD-L1小分子药物，它不但展现出极强的后线临床改善潜力，更有机会从源头上延缓甚至降低术后复发率——这是二十年来，未曾出现的崭新曙光。

也极有可能，在脑胶质瘤领域，重现Moderna黑色素瘤术后复发率显著降低的震撼全球时刻。在此之前，无药可守、无计可防，复发即是终局；而如今，患者苦苦期盼的希望终于来临：屏障可破，复发可防。这一天，真的近了。

武功再高，进不了城

创新疗法连战连败，是高级别脑胶质瘤药物研发的真实写照。

脑胶质瘤位置特殊：武器研发不易，把武器送进战场，更为艰难。根源在于，中枢神经系统具备相对免疫特化的生理属性，而血脑屏障（BBB）独特的结构与生理阻隔效应，进一步增加了给药阻力。

这道屏障，由内皮细胞、星形胶质细胞足突和周细胞紧密连接构成，在血管与脑组织之间形成一道连续结构——这是大脑给自己修的"高安全级别防护墙"。人体的本意，是挡住细菌、病毒、有毒物质，护住我们最重要的器官。可这堵墙太过坚固，把几乎所有大分子单抗等肿瘤治疗药物挡在了门外。

诸多研究揭示：静脉输注的抗体药，因这堵墙的存在，大部分到不了病灶——药打了，但没到地方。

除了物理隔绝，还有免疫隔离、颅内主动构建的免疫抑制微环境……有效武器抵达病灶、发挥高效杀伤力的难度，被层层加码。

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二十年围城，招招皆有代价

改变一直在发生。

针对不同药物机制特点，业内已形成一系列攻克血脑屏障的方案，开颅、微创、无创，招招皆是。它们带来了更好的效果，却仍存在极大的缺陷。

开颅给药，是最简单粗暴的打法。肿瘤主体拿掉后，医生直接在颅内手术残腔、瘤周浸润脑组织给药。最大短板是创伤大、不可持续——仅限术中一次性/短期局部作用，药物只能覆盖手术暴露的残腔表层，渗透深度有限，够不到深部隐匿浸润的微小肿瘤细胞，更无法术后反复给药。

迭代版本，是把导管留下：患者开颅切除胶质瘤后，医生将给药导管留置在肿瘤切除后的残腔深处，导管另一端连接Ommaya储液囊并埋入头皮皮下，即可反复、多次向瘤床残腔给药。但代价是：患者头皮下永久留存囊体异物，每次穿刺给药有局部刺痛、头皮不适感，部分患者会出现颅内轻微刺激反应、头晕或短暂脑水肿，术后恢复期更长。

"微创派"中，以CED对流增强递送、Ommaya脑室给药、鞘内注射等为核心，普遍面临效果有限、患者耐受性差等缺陷。

CED对流增强递送的做法是：神经外科立体定向手术把微导管精准植入脑实质肿瘤病灶，依靠微量泵持续液压推送药物。招法精妙，但对手术精准度、导管工艺要求极高，临床普及难度大；患者需开颅微创植入导管，术后可能出现脑组织水肿、局部颅内胀痛，单次输注周期较长，还要复查影像确认药物弥散范围。

Ommaya储液囊脑室给药，需要患者在全麻下颅骨钻孔，将一端导管放入脑室、储液囊埋在头皮下。患者要承受一次颅内植入手术的创伤，长期头皮有皮下异物，每次穿刺给药可能引发头晕、恶心、脑膜刺激反应。

腰椎鞘内注射，则需患者弯腰侧卧，在腰椎L3-L4/L4-L5间隙穿刺进入蛛网膜下腔，直接将药物注入脑脊液。穿刺过程有腰背酸痛，术后必须平躺4-6小时，大概率出现低颅压头痛、呕吐、腰部坠胀不适感；反复腰穿还会造成韧带损伤、神经根刺激，大剂量给药易诱发化学性脑膜炎——这条水路，走得艰难。

无创的招法也在演化，MRI引导聚焦超声搭配静脉输注就是其中之一：核磁精准锁定肿瘤位置，静脉注入微泡，用超声波机械扰动内皮间隙，短暂可逆打开局部血脑屏障，在窗口期输送单抗等大分子药物入脑，全程无需开刀植入装置。

患者虽不用承受开颅创伤，该方案的瓶颈却十分明显：治疗中头部需长时间固定，易产生躯体不适；存在造影剂过敏、颅内微量出血、术后水肿等潜在不良反应，肾功能异常人群无法适用；更关键的是，血脑屏障关闭速度快，有效给药窗口仅有短短数小时，大分子药物颅内富集浓度不足，实际抗肿瘤效果有限。

事实上，无论强攻、奇袭还是智取，上述方案都有一个共同的命门：全部高度依赖天价大型医疗设备、经过长期专项培养的顶尖神经外科专家，会大量消耗手术室、高端影像、多学科协作等稀缺医疗资源。

MRgFUS聚焦超声设备动辄上千万采购成本；CED立体定向置管、精准Ommaya囊植入，对医生解剖功底和操作熟练度要求极高；具备完整开展能力的医院和医师，全国屈指可数，资源几乎全部聚集在一线城市头部三甲。

反映到患者层面，直接造成两大现实困境：一是手术、耗材、设备折旧叠加，导致整体治疗费用居高不下，医保覆盖有限，经济压力突出；二是优质诊疗资源地域分配极度不均，绝大多数基层患者需要跨城长途就医，体力、陪护、时间成本巨大，大量病人客观上无法获得这类前沿局部给药方案，整体普惠性严重不足。

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不攻城，潜入城：小分子的路

强攻有伤，奇袭受限，智取难续——那便换一个思路：不攻城，潜入城。

综合各类有创、微创、无创给药手段的种种局限，口服小分子药物，因其穿透血脑屏障的特质，从底层逻辑上，就是脑胶质瘤理想的治疗路径。

它免去了开颅、穿刺、大型设备治疗等复杂院内操作，不依赖稀缺的顶尖外科团队与重资产医疗设备，治疗门槛大幅下降；同时规避了手术感染、颅内出血、穿刺损伤等一系列中枢介入操作的安全隐患，整体安全性更可控。

经济层面，口服药规模化生产成本更低，后续医保落地后，患者长期用药负担会显著减轻；更关键的是，居家服用的方式极大提升了患者长期维持治疗的依从性，能够保障术后持续干预，更好地实现抑制肿瘤复发的长期目标。

如何增加口服小分子的BBB穿透力，是困扰业界多年的巨大挑战。监管层也看到了这道墙。2026年7月31日，国家药监局药审中心（CDE）发布《脑胶质瘤治疗药物研发临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》，这是国内首个脑胶质瘤临床试验设计专项指南，为期一个月公开征求意见。文件明言：难以穿透血脑屏障的药物，须采用新型递送技术，并构建完整证据链，证明能安全、可控地提高药物在脑肿瘤部位的暴露量——血脑屏障，被官方盖章为这个领域的第一卡点。谁家的功夫能过这道墙，谁就拿到了战场的入场券。

幸运的是，中国药企迎难而上，一步一个脚印地破解这个难题。再极医药，便是其中的破城人。

公司核心研发团队深耕中枢神经系统小分子药物多年，深度吃透血脑屏障药物的成药性难点，并搭建了专属的中枢口服药物设计技术平台——可在早期分子筛选阶段，就发现脑部穿透效率高的苗头化合物（Hits），为项目落地打下扎实的底层技术根基。

依托团队积淀与自研中枢药物技术平台打磨而出的口服小分子PD-L1抑制剂MAX-10181，从根源上解决了大分子免疫药物无法入脑的致命短板，展现出极强的落地破局潜力。

目前，首都医科大学附属北京天坛医院与公司合作，探索MAX-10181联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤的疗效。最新临床数据，显示了其优异的安全性和疗效。

极有可能，MAX-10181会成为脑胶质瘤治疗领域的历史拐点。

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一药双锋：防复发，补后线

从实际临床价值来看，MAX-10181具备双重核心价值。

第一锋，让患者真正触碰到治愈的希望。患者术后可长期口服MAX-10181，激活颅内抗肿瘤免疫，抑制残留肿瘤干细胞增殖，从根源上降低复发风险——倘若这条路能够走通，便是这个领域沉寂二十年才等来的重大突破，全面重塑高级别胶质瘤从初治到复发防控的全周期诊疗体系。

第二锋，有效填补复发高级别脑胶质瘤后线治疗的临床空白。当前替莫唑胺耐药后，缺少有效的全身系统性治疗手段；大分子免疫药物无法穿越血脑屏障起效；而MAX-10181小分子可直达颅内病灶，为复发患者提供可靠的免疫联合治疗方案。

MAX-10181的价值不止于临床疗效本身，给药模式的革新同样具备极强的现实意义与社会价值。正如上文所言，可穿透血脑屏障的口服小分子，系统性解决了传统中枢治疗的诸多痛点：既往颅内给药操作复杂、手术风险高，大量消耗高端医疗资源，整体治疗成本居高不下，患者长期用药依从性差。口服剂型，从患者端、医疗体系端带来多重改变。

一是显著降低患者医疗负担，改善生存质量。对比住院、静脉输液、颅内局部给药模式，居家口服治疗免去患者反复往返医院，大幅节约交通、食宿、家属陪诊等间接开销，同时提升长期用药依从性，保障患者日常生活质量。

二是打破地域壁垒，推动治疗真正普惠化。只要物流可抵达，患者即可居家完成治疗，不再被优质神经肿瘤医疗资源的地域分布所限制——对三四线城市及偏远地区患者，意义尤为突出。

三是高度契合国内医疗政策的发展方向。口服居家治疗模式减少医院床位、医护资源占用，缓解医保基金支出压力，与分级诊疗、提升药物可及性、降低全社会医疗总负担的国家战略导向高度匹配。

对于预后凶险的高级别脑胶质瘤领域，这一次，我们或许真的看见了隧道尽头的光。

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隧道尽头，才看清第一段路

当光从隧道尽头透进来，往往只说明一件事：我们才刚刚看清前方第一段路。

便捷的口服给药模式，仅仅是MAX-10181完整故事的开篇第一页。这款药物背后扎实的临床价值、构筑的差异化技术壁垒、未来广阔的商业化想象空间，远比给药形式本身更有分量，尤其是在肿瘤防复发领域。

多年以来，肿瘤术后防复发的不停探索，瞄准的就是肿瘤可治愈的临床目标。Moderna的肿瘤疫苗联合K药在黑色素瘤术后防复发的临床III期成功，让人们有了肿瘤可治愈的遐想空间，也使得Moderna市值单日暴涨177%。

而MAX‑10181有望把这一治疗叙事再向上推进一步。除脑胶质瘤外，该药在实体瘤防复发领域同样具备巨大潜力，甚至与肿瘤疫苗联合K药存在协同治疗的可能。

肿瘤疫苗联合K药的逻辑是 “生成T细胞+激活T细胞”，但肿瘤细胞表面的PD‑L1仍会灭活部分T细胞。加入MAX‑10181后，则增加关键一步：直接诱导PD‑L1形成二聚体，降低PD‑L1的数量，减少对T细胞的抑制，让T细胞充分发挥杀伤效应，会形成 “造兵→松绑→拆防御” 的三级联动机制。再叠加口服小分子本身的优势，无论从作用机理、安全性、治疗持续性，还是性价比来看，三联方案的都让人无比期待，期待肿瘤可治愈的奇迹早日到来。

所以，MAX-10181究竟会以怎样的方式，从改写脑胶质瘤治疗格局开始，延展到其他实体瘤术后防复发，带来患者治愈的新希望？不仅在临床端会有哪些颠覆性改变，而且又在商业层面蕴藏多大的增长爆发力？让我们持续追踪、保持关注，一同成为行业变革的见证者。