续写ADC浪潮！AOC商业化前夜的壁垒、格局与未来

抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide conjugates, AOC）是融合抗体靶向性与寡核苷酸基因调控功能的新型生物偶联药物，区别于以细胞毒素为载荷、主打肿瘤杀伤的ADC，AOC以基因调控核酸为效应单元，通过RNA干扰（RNAi）或反义机制沉默致病基因。近年来，得益于ADC和小核酸领域的发展，AOC 已从实验室概念迈入临床后期阶段：诺华/Avidity、Dyne 等企业多款管线推进至临床后期，2027年全球首款 AOC 药物有望获批上市。作为新型偶联药物，AOC有望克服目前小核酸药物肝外递送的局限性，将小核酸药物和偶联药物的研发送向更远的未来。

AOC诞生背景与发展历程

AOC与ADC的发展密切相关，其发展进程可划分为 5 个阶段：：

• 早期探索期（1995-2005）：1995年首篇AOC相关研究发表；1998年RNAi干扰机制被阐明、首款ASO药物 Fomivirsen 获批，尽管Fomivirsen后续已经在欧美退市，但其获批仍然为核酸疗法奠定了早期基础；

• 技术积累期（2006-2014）：2010年siRNA蛋白抑制效应首次在人体内证实；2014年基因泰克利用THIOMAB定点半胱氨酸偶联技术将siRNA特异性结合抗体，为AOC药物的发展找到了真正的支点。

• 临床突破期（2015-2021）：2016年首个PMO药物Eteplirsen、2018年首款siRNA药物 Patisiran 相继获批上市；2021年全球首个AOC候选药物AOC1001进入I期临床，标志着该类型药物正式进入临床研究阶段。

• 临床加速期（2022-2025）：多款AOC管线进入I/II 期，AOC1001获FDA突破性疗法，DYNE-101取得快速通道资格；2025年诺华以120亿美元收购Avidity，行业资本高度认可赛道价值。

• 商业化临界点（2026）：DYNE-251在5月完成BLA递交，AOC1001、AOC1044进入 III期临床研究，多款产品计划于2026-2028年提交上市申请。

全球研发现状与竞争格局

截至2026年上半年，全球共68条AOC积极管线在研，其中7款药物步入临床阶段。绝大多数集中在临床前早期研发阶段，模块整体尚处在概念验证走向商业化的过渡期。适应症方面多针对遗传性神经肌肉罕见病，均以转铁蛋白受体 （TfR）作为递送靶点。依靠TfR1 在骨骼肌、心肌组织上高效的受体内吞能力，可以解决 siRNA、ASO的肝外递送难题，肌肉罕见病也因此成为当前AOC技术完成临床概念验证的核心赛道。

领先管线与临床进展

Avidity Biosciences成立于2013年，2020年在美国上市，是全球AOC药物研发的领军企业。2025年10月，诺华宣布以120亿美元现金收购Avidity，并于上半年完成交割，这也是AOC赛道迄今为止规模最大的一笔并购。Avidity通过自有的AOCTM平台，目前已推出6款AOC管线，多条管线进入临床后期。

• AOC1001（Delpacibart Etedesiran）：III期临床，靶向 DMPK siRNA，治疗 1 型强直性肌营养不良（DM1），计划2026年下半年递交 BLA。

• AOC1020（Delpacibart braxlosiran）：III期临床，靶向 DUX4 siRNA，用于面肩肱型肌营养不良（FSHD）。

• AOC1044（Delpacibart zotadirsen）：III期，靶向 DMD ASO，用于杜氏肌营养不良症。

Dyne Therapeutics成立于2018年，专注于肌肉疾病治疗方向，Dyne创造了FORCE平台，针对DM1、DMD、FSHD严重的肌肉疾病有广泛的管线布局，全球进展最快的管线就出自Dyne。Dyne目前有10款在研AOC管线，2款进入临床阶段，其他均在临床前阶段。

• DYNE-101：处于临床III期阶段，在FORCE技术平台基础上构建，通过TfR1抗体实现肌肉递送，靶向DMPK的ASO进入细胞核内后发挥作用。

• DYNE-251：首个递交上市申请的AOC药物，适用于51号外显子跳跃（Exon 51 skipping）的杜氏肌营养不良症（DMD）患者，如果顺利有望于2027年Q1在美国获批上市。

其他特色企业管线

除了头部企业在肌肉罕见病成熟赛道的探索，中长期拓展方向还包括阿尔兹海默、帕金森等中枢神经系统CNS类适应症。

• Denali Therapeutics的DNL628：2026年启动临床I期研究，是全球首个进入临床、用于治疗阿尔兹海默的AOC药物。

• Denali的同平台研发药物DNL422则针对帕金森适应症，目前正为IND申请做准备。

中国企业布局

中国企业在偶联药物方面的布局从来不输全球龙头，在AOC细分领域同样有所建树。目前中国在AOC领域共有20条积极在研管线，仅迦进生物的CGB1001获批进入临床阶段。大型药企层面，恒瑞医药已将AOC纳入下一代偶联药物管线储备，但暂未公开成熟候选分子数据。

迦进生物是目前公开资料最具代表性的AOC开发企业之一，迦进生物管线全部依托自研XOC平台开发，核心项目CGB1001是其自主研发的TfR1 DMPK siRNA偶联药物，用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者。CGB1001在2025年10月获得FDA孤儿药资格认定，计划2026-2027年启动中美IND双报。

四大核心挑战

递送效率低、内体逃逸效率不足

约99% 的寡核苷酸载荷被困溶酶体内发生降解，无法到达其作用靶点，单纯提升给药剂量会增加毒副作用，因此内体逃逸效率是制约AOC疗效的关键瓶颈。目前，TfR1是AOC最常用的靶向受体，但其体内分布广泛，缺乏组织特异性，容易导致药物脱靶，影响治疗安全性。提升 AOC 递送效率可从优化抗体结构、定点偶联、连接子及寡核苷酸修饰优化入手。

复杂的药代动力学

抗体半衰期可达21天，而游离寡核苷酸仅2小时，二者体内代谢速率有显著差异，故连接子需要在稳定性和胞内释放之间进行平衡，同时，不同偶联位点（半胱氨酸 / 赖氨酸）也会显著改变清除速率。

多重免疫原性风险

AOC药物存在双重免疫风险：抗体/抗体片段引发抗药物抗体（ADA）会加速药物清除；寡核苷酸可被TLR3/7/9 识别激活先天免疫，极端情况时可能诱发细胞因子风暴

CMC放大

核酸-抗体复合分子的杂质鉴定难度高，OAR（寡核苷酸-抗体比）均一性、偶联位点一致性、杂质谱控制和分析方法建立，是AOC由临床走向商业化的关键点，偶联数量的变化和偶联位点的差异会影响药物的药效与安全性。目前，CDMO产能稀缺，凯莱英生物一站式端到端服务可以很大程度降低开发成本，降低中小企业入局门槛。

未来技术迭代与产业发展前景

技术升级方向

• 多元化靶向受体开发：摆脱单一TfR1依赖，挖掘脑、肾脏特异性新型内吞受体，拓宽适应症；

• 高效内体逃逸体系：融合膜穿透肽、质子海绵效应，或改造优化连接子等；

• 新一代偶联化学：高均一点击化学、酶定点偶联替代传统随机偶联，降低分子异质性，简化放大生产；

• 载荷多元化拓展：纳入miRNA、CRISPR基因编辑、环状RNA等，实现基因编辑、通路调控等更多功能。

产业方向

• 短期内，肌肉罕见病赛道最有希望率先商业化，诺华预测 Avidity 三款产品预计2030年前上市，年销售额可达数十亿美元，Avidity和Dyne两家企业管线已遥遥领先。

• 中长期，伴随技术迭代成熟，适应症有望突破 CNS、心肌病、肿瘤、自免领域，国外其他企业和中国企业有望实现差异化弯道突围。