全球首款黑色素瘤mRNA疫苗Ⅲ期试验成功 临床专家为何观望？

人类抗癌历程再进一步。疫苗公司Moderna（莫德纳）和美国药企默沙东两家公司宣布黑色素瘤皮肤癌疫苗Intismeran Autogene（以下简称intismeran）在大型试验中达到目标影响，被视作癌症疫苗发展的里程碑。

情绪很快传导到国内。8月20日，沃森生物、智飞生物、百克生物、康希诺等疫苗公司股票均涨停，“癌症治疗疫苗”成为当天讨论度最高的行业热词。

每经媒资库AI图

但是，与资本市场的狂热不同，临床专家对此保持审慎态度。一位专家告诉《每日经济新闻》记者（以下简称每经记者），治疗性癌症疫苗并非用于健康人的预防，而是针对已确诊癌症患者的个性化免疫疗法，一款药物从实验室到广泛临床应用，除了需要完整的临床数据，还要跨越高昂成本的现实障碍。

资本市场很兴奋 临床专家在观望

作为连续多年的全球药王，Keytruda（亦称K药）是默沙东首个获批的PD-1（程序性死亡受体1）抑制剂类药物，被视作癌症免疫治疗领域的王牌药物。

而 intismeran 是一款基于mRNA（信使核糖核酸）技术的癌症治疗疫苗，这种技术因为mRNA新冠疫苗而声名大噪——传统疫苗直接把抗原成品打进人体，但mRNA疫苗打的是蛋白质的“图纸”mRNA，最终在人体细胞质内合成抗原蛋白。

在一项名为INTerpath-001的随机、双盲全球Ⅲ期临床试验中，K药和intismeran联手创造了“首个mRNA癌症疗法Ⅲ期试验成功”的历史。

该试验招募了1137名已经完成手术切除的高危（ⅡB~Ⅳ期）皮肤黑色素瘤患者，这些患者以2∶1的比例被随机分成两组，一组接受intismeran联合K药治疗，一组只接受K药治疗，治疗时间约一年。两组治疗均持续至疾病复发、出现不可耐受毒性，或总治疗时长最长约56周，以先发生者为准。

该试验的主要终点为无复发生存期（RFS），即从随机分配到研究者评估的任何疾病复发或因任何原因死亡的时间；关键次要终点包括无远处转移生存期（DMFS）、总生存期（OS）、安全性、耐受性以及生活质量。

尽管目前双方公布的只是顶线（topline）结果，但已足够让资本市场感到兴奋：K药和intismeran的联合治疗达到主要终点无复发生存期，同时达到关键次要终点DMFS。与K药单药相比，两项指标的改善均具有统计学显著性和临床意义，目前也没有发现新的安全性信号。

这意味着mRNA疫苗在癌症治疗领域展现出明确的临床价值，一个全新的癌症治疗手段呼之欲出。

不过，江剑刚还在观望。作为美国加州大学旧金山分院临床药剂师、药剂学博士，他深知“顶线结果”与最终获批之间仍存在距离。完整的临床数据、亚组分析以及监管机构的审评意见才是决定成败的关键。

另外，intismeran的商业化落地仍存在不确定性。江剑刚认为，即便该药物未来获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，药品定价、医保覆盖、全球可及性都是未知数。参考CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）早期经验，即便该产品在美国保险体系下可落地，在全球大范围推广仍会面临高昂成本的现实阻碍。

本质上是免疫治疗药物 不适用于所有癌症类型

江剑刚告诉每经记者，在莫德纳黑色素瘤mRNA疫苗Ⅲ期临床试验成功的消息发布后，他接到了许多人的咨询，询问这种“疫苗”是否适用于普通人群预防癌症。

江剑刚告诉每经记者，这是一个常见的误解。治疗性癌症疫苗并非用于健康人的预防，而是针对已确诊癌症患者的个性化免疫疗法。以intismeran为例，它是高危黑色素瘤术后辅助治疗手段，仅用于已经做完手术的高危黑色素瘤患者，目标是降低术后复发风险。

从生产流程看，intismeran为每位患者单独设计，研究人员需要从患者的肿瘤样本中分析其特有的突变，再据此筛选可能被免疫系统识别的新抗原，并设计对应的mRNA。从作用机理看，它通过mRNA让患者细胞表达肿瘤特异性新抗原，并通过抗原呈递激活和扩增相应的T细胞，使免疫系统能够更有效地识别并攻击表达这些抗原的癌细胞。

这与多数传统预防性疫苗主要通过诱导针对病原体抗原的免疫记忆，尤其是抗体免疫来预防感染不同，intismeran的核心作用是诱导针对患者肿瘤特异性新抗原的T细胞免疫。

“所以，将intismeran归类为免疫治疗药物更为准确。”江剑刚表示，intismeran 需要与K药联合使用，是因为T细胞会被肿瘤微环境抑制，K药能够解除这种限制，二者形成“激活T细胞+解除免疫抑制”的闭环，从而提升治疗效果。

但这种组合也限制了mRNA癌症疫苗的适用范围。江剑刚告诉每经记者，黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤突变负荷高，新抗原相对稳定、变异逃逸速度较慢，mRNA疫苗更容易产生效果。

广州盛诺一家医院管理咨询有限公司总经理庄时利和也告诉每经记者，公司接触的患者在美国匹配了mRNA癌症疫苗的临床试验，用药有两大门槛，一是需要获取患者肿瘤组织样本用于测序、定制疫苗，不可手术切除、拿不到肿瘤组织的患者无法使用；二是肿瘤需要对PD-1抑制剂具备敏感性，否则单靠疫苗难以激活有效的抗肿瘤免疫反应。

庄时利和提醒，即使mRNA疫苗技术用于癌症治疗获批，也不能完全取代其他标准治疗。目前，癌症治疗基石依旧是手术、化疗、放疗，靶向、免疫、mRNA癌症疫苗、ADC（抗体偶联药物）等新兴疗法，都无法替代传统三大基石治疗，“每种治疗手段都有其优势和劣势，综合运用是最关键的”。

国内产业链基础完备 或“后发制人”跟进

据每经记者统计，8月20日，近岸蛋白、诺唯赞、键凯科技、博腾股份等涉及mRNA原料、递送系统及CDMO（医药合同研发生产机构）服务的上市公司股价出现明显波动。

这反映了资本市场对mRNA技术商业化前景的重新评估，也说明国内mRNA产业链的基础完备。

“新冠疫情把莫德纳从小公司推成大企业，给了它充足现金流继续推进肿瘤疫苗研发，但这款肿瘤疫苗的临床试验在新冠疫情出现之前就已经启动了。”庄时利和告诉每经记者，针对新冠病毒，国内也有mRNA疫苗获批，尽管由于获批时间较晚没有取得商业上的成功，在数据积累方面与海外巨头存在差距，但国内企业在生产工艺、原料供应及递送系统等方面已建立起较为完整的体系。

“mRNA生产、LNP（脂质纳米粒）递送系统等上游供应链，不像芯片行业那样存在极高壁垒，国内企业已经布局上游设备、原料、封装等环节。目前真正的难点不是把mRNA做出来，而在于抗原设计、临床试验设计，以及拿到高质量的临床结果。”

江剑刚也有类似的感受。他告诉每经记者，经过新冠疫情，mRNA疫苗已经快速完成技术积累。LNP递送、mRNA修饰、GMP（《药品生产质量管理规范》）大规模生产这套底层技术已经不是最大难点，目前的核心壁垒是抗原筛选。

作为个体化疫苗，intismeran 需要对患者术后肿瘤组织测序，从海量突变中快速筛选出真正具备免疫原性、不容易发生逃逸的抗原。企业的算法预测、生物信息分析、临床级抗原验证能力，直接决定疫苗最终临床效果，这构成了核心护城河。

据江剑刚观察，目前欧美企业主导抗原预测、生物信息分析、临床方案设计等决定药效的前端研发环节，国内产业链布局主要集中在核苷酸原料、脂质辅料、生产设备、GMP级mRNA合成、LNP封装代工、CDMO生产等标准化制造业务。

而且，国内尚未有mRNA肿瘤治疗疫苗完成人体商业化获批，在抗原筛选、完整闭环能力上仍与国外企业存在差距。

“不过，国内更倾向于后发制人。等海外把方向跑通，国内再跟进，重点解决成本与可及性问题。”江剑刚认为，mRNA癌症疫苗赛道的原始创新风险较高，等待海外头部企业完成路径验证后，国内企业可以再集中资源投入，重点做工艺优化、降本增效、本土化改造，走出类似国内CAR-T产业的发展轨迹。