Nature重磅丨脑肿瘤免疫新靶点：华盛顿大学解析颅骨骨髓生发中心样结构的细胞分子机制与治疗潜力

脑部出现肿瘤时，免疫细胞是如何识别并发起防御的？

长久以来大家认为大脑是免疫豁免区，免疫应答主要发生在颈部淋巴结、脾脏等外周免疫器官。但最新研究发现，颅骨骨髓内部就存在专门针对中枢神经系统的免疫结构，在大脑稳态、脑肿瘤状态下都发挥关键免疫监视作用。

2026年8月19日，美国华盛顿大学圣路易斯医学院Jonathan Kipnis教授与Jang Hyun Park团队在国际顶尖期刊《Nature》上发表研究“Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance”。

该研究发现小鼠颅骨骨髓中存在具备生发中心样特征的淋巴样结构，其中的滤泡辅助T细胞（Tfh）驱动B细胞活化与体液免疫，可识别脑脊液带来的大脑来源抗原，不依赖经典二级淋巴器官即可启动免疫应答，在脑胶质瘤模型中介导抗肿瘤免疫。

小鼠颅骨骨髓存在特有的淋巴样免疫结构

研究对比不同部位骨髓免疫细胞组成，证实颅骨骨髓含有更高比例滤泡辅助 T（Tfh）细胞，多聚集在枕骨、顶间骨区域，可与 B 细胞形成细胞簇。

单细胞测序、流式、全颅骨免疫荧光证实，该细胞簇具备生发中心样特征：存在滤泡树突状细胞，表达 CXCL13、BAFF，B 细胞发生体细胞超突变与克隆扩增；而胸骨、股骨骨髓此类结构数量极少。该结构出生后早期即可出现，随年龄发生适度改变；部分细胞应答受肠道共生菌群调控，仍保留一部分可识别自身中枢抗原的 B 细胞群体。

因此，颅骨骨髓是特殊的免疫位点，含有类似淋巴结的“生发中心样”结构，可支持B细胞成熟和抗体生成。

解读：传统免疫学认为，生发中心（GC）是B细胞亲和力成熟和类别转换的关键场所，通常只在二级淋巴器官（如淋巴结、脾脏）中存在。在颅骨骨髓中发现GC样结构，意味着中枢神经系统边界存在一个独立的、功能性的免疫应答场所。这一发现彻底改写了我们对中枢免疫豁免的理解，揭示了大脑并非免疫孤立，而是有专属的免疫哨所在实时监控。

科普小贴士：

生发中心（GC）小科普：生发中心是B细胞在免疫应答中聚集形成的特殊微环境，在这里B细胞会进行“亲和力成熟”，不断突变抗体基因，筛选出结合力最强的B细胞克隆。这是高质量抗体产生的关键过程。本研究在颅骨骨髓中发现了具备这种能力的结构。

颅骨骨髓淋巴样结构识别中枢来源抗原

团队使用两种体系验证：AAV在神经元表达模式抗原OVA；脑胶质瘤表达肿瘤抗原。

结果显示，脑内抗原可通过类淋巴系统（AQP4 依赖通路）随脑脊液转运至颅骨骨髓，优先激活该处 Tfh、B 细胞，而脾脏、胸骨骨髓无明显应答。即便切除颈部深部淋巴结、去除脾脏等经典二级淋巴器官，颅骨骨髓依旧可以产生抗原特异性 T、B 细胞应答。仅破坏颅骨骨髓局部 CD40‑CD40L 信号通路，就会抑制该处免疫反应，外周免疫器官不受影响，证明应答发生在颅骨骨髓局部。该结构是最早感知脑来源抗原的屏障位点之一。

因此，大脑抗原通过脑脊液→类淋巴系统→颅骨骨髓路径，在颅骨骨髓就地启动抗原特异性免疫应答，无需外周淋巴结。

这个“颅骨免疫阵地”能否帮助对抗脑肿瘤？

团队使用小鼠胶质瘤CT2A模型验证。

结果显示，在小鼠胶质瘤 CT2A 模型中，阻断颅骨骨髓 CD40L 信号，会削弱抗肿瘤免疫，肿瘤浸润淋巴细胞减少，小鼠生存期缩短。头皮下局部给予CD40 激动剂联合 IL‑21、IFN‑γ 三联疗法，可特异性增强颅骨骨髓生发中心样反应，提升小鼠生存时间。该治疗效果依赖 B 细胞和抗体分泌细胞；疗法不依赖二级淋巴器官功能。该治疗能够提升 NK 细胞、CD8⁺T 细胞杀伤功能，降低抑制性因子 IL‑10，部分通过 IgG‑Fcγ 受体通路调控肿瘤微环境免疫状态。

因此，颅骨骨髓生发中心样结构介导抗肿瘤免疫，局部激活该结构可提升生存期，为脑胶质瘤治疗提供新思路。

全文概括

该研究打破传统认知，证实颅骨骨髓并非单纯造血场所，而是中枢边界处功能性适应性免疫位点。

小鼠颅骨骨髓枕骨等区域存在具备生发中心特征的淋巴样结构，Tfh 细胞驱动局部 B 细胞活化；大脑抗原经脑脊液‑骨通道到达颅骨骨髓，该位点可独立启动抗原特异性免疫。在脑胶质瘤中，该结构介导抗肿瘤免疫，局部靶向干预可改善荷瘤小鼠生存，为脑肿瘤、神经炎症疾病的免疫机制与靶向治疗提供全新方向。

小编寄语：

过去我们大多把骨髓和造血绑定，也习惯认为大脑的免疫应答主要依靠颈部淋巴结等外周器官。这项来自华盛顿大学的研究让我们看到头骨内部的全新免疫阵地。颅骨骨髓可以直接接收来自大脑的抗原信号，就地启动免疫防御，还能为脑肿瘤治疗提供局部干预的新思路。

该研究为脑部疾病的免疫治疗打开了一扇从前被忽略的窗口，也提醒我们人体各组织之间的免疫联系远比我们想象得更加精密复杂。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10951-4

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