上海
每当身体出现感染或损伤，免疫系统就会拉响警报，调动各路细胞消灭病原、修复创伤。这种快速反应会引发炎症，但也能保护机体健康——前提是细胞会“及时上岗、按时下班”。
但随着年龄增长，人体内会积累一类“僵尸”细胞。它们不再分裂，却也不肯死去，不断向外释放炎症分子，让身体长期处于低烈度、持续性的慢性炎症状态中。这种炎症与癌症、心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等多种老年病密切相关。
图片来源：123RF
为什么这些“僵尸细胞”如此顽固？近日，《自然》杂志的一项研究揭开了其中的关键一环。研究者发现，线粒体可通过改变DNA的储存方式，主动暴露炎症基因并启动表达程序，让衰老细胞释放出大量的炎症信号。此外，研究者还找到了一种具有治疗潜力的分子，能在小鼠身上显著缓解这种炎症，让老年小鼠活得更健康。
正常细胞会通过不断分裂，实现细胞增殖。但细胞在复制一定次数后，或受到损伤刺激时，会进入“衰老”状态。此时它们停止分裂，但并不会凋亡。论文作者指出，衰老细胞并不是完全惰性的，它们仍然具有代谢活性，并且带着一个炎症程序，不断向周围分泌炎症分子。这种炎症程序被称为“衰老相关分泌表型”（SASP）。如果能找到控制SASP的开关，就有望在不杀死衰老细胞的前提下，减轻慢性炎症，延缓衰老相关疾病的发生。
长期以来，科学界已经知道衰老细胞的线粒体很“反常”，它们的产能效率会降低，但代谢却更加活跃。至于这种反常如何触发SASP，一直是个谜。为此，研究团队对衰老细胞的线粒体进行了系统性分析。
结果他们发现了两条关键的信号通路变化。第一条信号来自线粒体的代谢变化。衰老细胞中，三羧酸循环显著增强，导致乙酰辅酶A大量累积。乙酰辅酶A并不直接参与炎症反应，但它能与缠绕DNA的组蛋白结合，给组蛋白加上“乙酰基”标签。加标签的过程就像把缠紧的线轴松开一点，使DNA链上原本紧紧卷缩的炎症基因得以暴露出来。
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然而，打开基因是一回事，真正启动表达又是另一回事。此时，第二条免疫信号通路开始发挥作用。线粒体功能障碍后，会导致损伤的线粒体DNA泄漏到细胞质中，触发天然免疫信号通路，激活炎症转录因子。这些转录因子会沿着DNA寻找已经暴露的炎症基因，促成基因的表达并开始大量合成炎症分子。
研究者指出，两条信号互相配合，代谢信号改变DNA的可及性，免疫信号则负责激活这些暴露的基因。两者缺一不可，只有同时具备，衰老细胞才会持续释放炎症因子。
因此，研究团队想到了一个解决方案：既然乙酰辅酶A是暴露炎症基因的关键，那如果阻止它生成，即使线粒体DNA仍然泄漏引来转录因子，但只要炎症基因没有暴露，转录因子也无能为力。理论上，SASP是能够被压制的。
为了验证这个想法，他们使用了一种名为CTPI-2的小分子抑制剂，这种分子能特异性地阻止乙酰辅酶A合成原料的转运。在老年小鼠中，CTPI-2不仅显著降低了多种组织中的炎症基因表达，SASP相关炎症也被广泛抑制了。表现上，小鼠的组织功能有所改善，健康寿命也得到延长。更重要的是，细胞衰老本身并没有因此被逆转，衰老细胞的数量也没有明显减少，改变的只是它们向外输送的炎症信号。
这表明，即使线粒体DNA泄漏引发的免疫信号依然存在，但破坏代谢信号后，SASP基因变得不那么容易被读取，组织功能也会因此受益。
这项研究揭示了一条此前从未被充分认识的衰老调节链条，并提供了极具转化潜力的干预靶点。在老龄化日益加剧的今天，慢性炎症被认为是许多老年疾病共同的“土壤”。如果未来可以通过药物精准抑制关键的代谢靶点，就有可能在不损伤正常细胞功能的前提下，削弱衰老细胞的炎症破坏力，让老年人真正享有更长久、更健康的晚年。
参考资料：
[1] Martini, H., Birch, J., Marques, F.D.M. et al. Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10791-2
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