Nature Communications | 李汉杰/刁梁辉/李奇渊/曾勇团队揭示慢性子宫内膜炎免疫病理新机制

人体子宫内膜在每个月经周期中都要经历免疫细胞群体的重新分布，这种周期性重塑为胚胎着床窗口期的形成提供了必要的免疫微环境，然而此前尚无研究完整描述过整个周期八个时相的免疫细胞精细动态，以及慢性子宫内膜炎（CE）如何打破这种平衡。2026年8月21日，深圳中山妇产医院曾勇、刁梁辉、中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰和厦门大学李奇渊等通讯作者带领的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为“A single-cell immune atlas of the cycling human endometrium defines lymphoid aggregates as a pathogenic mechanism for adverse pregnancy outcomes”的论文，他们运用单细胞转录组测序、小鼠感染模型和涵盖五家生殖中心的多中心临床队列，系统解析了CE中Tfh-B细胞依赖性淋巴聚集体的形成过程及其对妊娠结局的直接负面影响。

研究团队从53名健康女性以及34名CE患者的子宫内膜活检组织中分选出CD45+免疫细胞，通过单细胞测序获得了超过14.7万个细胞的高质量数据，并且依据转录组特征将这些细胞划分为NK、T、B、髓系等八大类群以及38个精细亚型。在健康女性中，NK细胞和T细胞占据了所有免疫细胞的八成左右，并且NK细胞的比例从增殖期到分泌期呈现出逐步上升的趋势，而T细胞的比例则在同一时间段内持续下降。在NK细胞的各个亚群中，CD11c+ NK和CD103+ NK是两个主要的组织驻留群体，它们的动态变化方向恰好相反，其中CD11c+ NK细胞在分泌期和早孕期蜕膜组织中显著增多，这些细胞高表达LILRB1以及多种KIR家族受体，能够识别绒毛外滋养层细胞表面呈现的HLA-G、HLA-C和HLA-E分子。通过多重免疫荧光染色和三维成像技术，研究团队直接观察到了CD11c+ NK细胞与HLA-G阳性的滋养层细胞之间存在明确的膜接触位点，并且定量分析显示超过半数的CD11c+ NK细胞都与滋养层细胞形成了物理连接。

在CE患者的子宫内膜样本中，研究团队发现了多处免疫稳态的严重紊乱。与健康对照相比，CE患者体内的CD11c+ NK细胞比例在增殖期和分泌期两个阶段都出现了显著下降，而B细胞组分则发生了大规模的扩增和分化，其中生发中心B样细胞和浆细胞的数量大幅度增加，这些浆细胞主要表达IgG重链而不表达IgA或IgM，表明它们经历了类别转换重组并趋向于成熟。与此同时，CD4+ T细胞中的Tfh样细胞也出现了明显增多，这些细胞表达BCL6、CXCR5、CXCL13和IL21等典型Tfh特征基因，并且它们与B细胞亚群之间存在着CXCL13-CXCR5、CD40LG-CD40以及IL21-IL21R等多对配体-受体相互作用，提示两者在功能上存在紧密的协同关系。空间组织学染色进一步证实，在CE患者的子宫内膜中，Tfh样细胞、增殖性Ki67阳性的B细胞以及CD138阳性的浆细胞常常聚集在同一个区域，形成边界清晰的异位淋巴聚集体，这些聚集体的数量和总面积在CE患者中均远超健康个体，并且这种差异在增殖期和分泌期两个时相中保持一致。

为了直接验证这些淋巴聚集体是否参与了妊娠失败的病理过程，研究团队用大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的混合液构建了小鼠子宫内感染模型，该模型小鼠的子宫内出现了与人类CE患者相似的淋巴聚集体。在随后与雄鼠交配的实验中，CE模型小鼠的胚胎吸收率中位数达到了60%，而接受假手术的对照组小鼠仅为4%。当研究团队利用Bcl6CD4-cre条件性敲除小鼠特异性清除Tfh细胞之后，CE模型小鼠子宫内的淋巴聚集体数量显著减少，同时胚胎吸收率大幅下降至20%，活产胚胎的数量则增加了两倍。基于上述动物实验的发现，研究团队进一步设计了一项包含229例IVF患者的回顾性多中心队列研究，分析结果显示子宫内膜淋巴聚集体的丰度与临床妊娠率以及活产率之间均呈现明确的负相关关系。单因素和多因素逻辑回归分析在校正了患者年龄、身体质量指数、激素水平以及移植胚胎质量等潜在混杂因素之后，淋巴聚集体丰度依然是不良妊娠结局的独立预测因子，并且其受试者工作特征曲线下面积高于目前临床常规使用的CD138+浆细胞计数，表明这一新型组织学标志物在评估妊娠风险方面具有更好的分辨能力。

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