成药性 “补丁” 吗啉：2013–2025 含吗啉 FDA 获批药物总结

近十一年核心药效骨架包括、、、、、喹啉、吗啉等杂环。其中，吗啉凭借均衡的亲水/脂溶特性，成为先导优化的 “万能工具片段”。基于 2013-2025 十二年间 FDA 获批含吗啉环的 16 个小分子药物，从合成路线、临床分类等方面解析吗啉环的药物开发价值。

DOI: 10.1055/a-2547-8990

。当药物先导物的亲水性和氢键结合能力受到质疑时，吗啉是首选。代表药物有 吉非替尼（EGFR 抑制剂）、利奈唑胺（抗生素）和左氧氟沙星（抗生素）。

作为生物等排体

吗啉可替换多种经典结构，在保留核心药效的前提下优化药物性质。

• 替换疏水脂肪胺（吉非替尼）：显著提升水溶性与口服吸收，优化药代动力学；

• 替换四氢呋喃 THF（阿莫罗芬）：增强与真菌合成酶的结合能力，抗真菌活性提升，代谢稳定性增强；

• 替换芳香环（米那普仑）：平衡水溶性与血脑屏障穿透能力，中枢药物脑部渗透效率提升，保留原有活性。

合成路线汇总

环氧类合成子路线

环氧化物是构建吗啉最常用原料，与1,2-二胺、2-氨基乙醇，在 Pd 金属催化下直接生成各类取代吗啉。

通过 NBS 溴鎓离子活化环氧开环，氨基捕获中间体后碱促闭环，分步构建多取代吗啉。

二乙醇胺还原胺化-脱水

二乙醇胺的还原胺化，然后脱水，形成吗啉，是制备无取代母核吗啉最简单、低成本工艺，仅两步反应，适合大规模工业生产。

多组分一锅反应

多组分串联反应，α-卤代羰基化合物、异腈、叠氮三甲基硅、氨基醇同步投料，一步反应生成吗啉-四唑复合骨架，快速构建复杂杂环先导化合物。

氮杂环丙烷开环环化

过硫酸铵作为自由基引发剂使氮杂环丙烷开环，与卤代醇反应，专一性生成 2,3 位双取代吗啉，位点修饰可控性强。

氨基醇和酰氯还原环化

1,2-氨基乙醇与氯乙酰氯先环合生成酮基吗啉，再经还原得到饱和取代吗啉，操作条件温和。

新型绿色放大工艺

光催化连续流耦合硅胺试剂、铁盐催化脂肪醚复分解反应，均通过 C(sp 3 )-O 键复分解形成氧鎓中间体闭环，可连续化生产，适配新药工艺开发，避免重金属污染。

16 款 FDA 获批含吗啉药物

2013-2025 年十二年间 FDA 获批含吗啉药物共 16 款，其中抗癌药物占 50%。

覆盖靶点与适应症

靶点包含 ALK、PI3K、JAK1/JAK2、FGFR、FLT3、Hedgehog 信号通路、EZH2。对应疾病涵盖间变性淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、骨髓纤维化、胆管癌、急性髓系白血病、基底细胞癌、上皮样肉瘤。

共性药代特征

绝大多数经 CYP3A4 酶代谢，普遍具备较长半衰期，临床剂型以口服片剂、胶囊为主。

代表药物

Lazertinib：口服有效、能透过血脑屏障的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，可用作ABCB1/ABCG2 抑制剂及 TRPA1 激活剂。

Landiolol ：高选择性的超短效 β1 肾上腺素受体竞争性抑制剂， 特异性阻断心脏 β1 受体，降低心率和心肌耗氧量。

Alectinib：具有口服活性的选择性 ALK 抑制剂，同时具有有效的中枢神经系统 (CNS) 渗透能力；

Copanlisib：具有ATP 竞争性的泛 I 类 PI3K 抑制剂。

Momelotinib：ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂；

Tazemetostat：具有口服活性的 EZH2 抑制剂，抑制含有 PRC2 复合体的野生型 EZH2 的活性。

Pemigatinib：具有口服活性的，选择性 FGFR 抑制剂，有用于胆管癌的潜力；

Quizartinib：具有口服活性、强效且高选择性的 FLT3 抑制剂，可抑制突变型 FLT3、PDGFRA 及 KIT 亚型的激酶活性，并抑制自磷酸化过程；

Sonidegib：选择性 Smo 拮抗剂。

其余 7 大类非抗癌药物

非抗癌药物化学结构，每类占整体 7%，仅抗病毒药占 8%，覆盖感染、呼吸、皮肤、儿童精神、罕见寄生虫病全领域。

具体药物

巴洛沙韦马波西尔：抑制病毒 mRNA 合成关键内切酶，阻断流感复制；

非那沙星：耳部外用抗菌药，抑制细菌 II 型拓扑异构酶、DNA 旋转酶，阻断细菌 DNA 复制与修复；

福他替尼：脾酪氨酸激酶抑制剂，阻断自身免疫攻击血小板的信号通路。

奥达特罗：吸入剂型 β2 肾上腺素受体激动剂，扩张肺部气道；

替尔泊肽：外用软膏，双重抑制 Src 激酶与微管聚合，清除皮肤异常增生角质细胞；

维洛沙秦：5-羟色胺、去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，提升大脑单胺类神经递质浓度；

硝呋莫司：针对拉丁美洲克氏锥虫感染，进入虫体后激活硝基还原酶，生成毒性代谢物杀灭寄生虫。

药物药理类别比较分析

制剂剂型与临床给药方式

给药途径占比：口服给药 8 款、皮肤外用 3 款。口服剂型占比最高，证实吗啉环平衡亲水/脂溶、提升口服生物利用度的优势，满足临床便捷用药需求。

体内代谢酶体系

CYP3A4 是核心代谢酶，有 8 款药物依靠 CYP3A4 完成 I 相氧化代谢，绝大多数抗肿瘤药物均属于此类。此外维洛沙秦同时经过 CYP3A4 与 CYP2D6、巴洛沙韦由 UGT1A3 介导、奥达特罗无 CYP 酶参与，直接葡萄糖醛酸化、硝呋莫司依靠寄生虫/人体硝基还原酶、莫洛替尼由多种细胞色素酶共同代谢。