上海
8月18日，厦门大学附属翔安医院/暨南大学研究团队合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Selenium Nanoparticles Selectively Target KRAS G13D to Inhibit Colorectal Cancer”，本研究发现，在KRAS G13D突变型结直肠癌（CRC）中，（GPX2）显著下调，且与不良预后相关。本研究开发了一种基于硒纳米颗粒（SeNPs）的纳米策略，通过调控GPX2表达来抑制KRAS G13D驱动的肿瘤。SeNPs可上调GPX2表达，从而通过GPX2-HIF1α-VEGF通路抑制转移。在动物实验中，这种多模式策略表现出卓越疗效：在原位CRC模型中，SeNPs显著抑制了原发肿瘤生长，并有效预防了肝转移；在细胞来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型中，分别实现了70%和61%的肿瘤抑制率。综上所述，本研究首次证实了SeNPs靶向该难治性KRAS突变体的治疗潜力，并为KRAS G13D靶向治疗提供了一种全新的纳米平台。
KRAS基因突变介导结直肠癌EGFR靶向耐药的临床意义与治疗挑战
01
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。约50%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变。KRAS突变还可介导肿瘤对治疗的耐药性，最终影响治疗决策。例如，结直肠癌中存在KRAS突变时，使用表皮生长因子受体（EGFR）靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗和帕尼单抗）通常无法获得临床获益。目前，靶向大多数致癌性KRAS突变体尚未发现有效的抑制剂。总体而言，对于携带KRAS突变且出现复发的结直肠癌患者，可选择的有效治疗手段极为有限。
SeNPs抑制原位异种移植模型中CRC的肝转移
02
超过50%的结直肠癌患者会出现肝转移，且其中高达90%最终死于转移性疾病。为了评估SeNPs的抗肿瘤疗效在原位肿瘤微环境中是否得以保留，以及它们是否能抑制肝转移，研究人员建立了一个模拟结直肠癌转移进展的原位异种移植模型。在生理盐水治疗组中，盲肠区域的生物发光信号逐渐增强，到第21天时肝脏信号明显，表明存在广泛的肝转移。相比之下，SeNPs治疗组的生物发光信号保持稳定，表明肿瘤进展较慢且未检测到肝转移。为了进一步表征体内转移扩散，研究人员进行了生物发光成像结合3D器官重建实验。在生理盐水组中可见多个肝转移灶，而在SeNPs处理的小鼠中未检测到转移灶。在生理盐水组中，盲肠肿瘤显著增大，五只小鼠中有四只发生了肝转移，每只小鼠最多出现八个肝脏病灶。相比之下，SeNPs处理的小鼠未检测到可察觉的转移，且原发肿瘤体积也显著减小。组织学分析显示，生理盐水组的肿瘤穿透了肌层并侵犯了黏膜层，而SeNPs治疗组的肿瘤则保持被包膜状态，未突破肌层。生存分析显示，生理盐水组的中位生存时间为68天，SeNPs处理组为92.5天，表明生存获益显著。总之，SeNPs有效抑制了KRAS G13D突变型结直肠癌的肝转移，减缓了恶性进展，并显著延长了生存期。
SeNPs抑制原位异种移植模型中结直肠癌的肝转移
结论
03
总而言之，本研究结果确定了GPX2是一个极具前景的治疗靶点，并将SeNPs确立为靶向KRAS G13D突变型CRC的转化纳米药物，为基于硒的纳米疗法提供了机制见解，并为未来的临床转化奠定了基础。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523795
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