上海
近日， 哈尔滨工业大学 生命科学和医学学部蒋晖团队 在PNAS上发表题为Inflammatory kinase TBK1 suppresses homologous recombination DNA repair to sensitize tumors to chemotherapy的研究论文。该研究发现，炎症关键激酶TBK1能够不依赖于经典的下游炎症细胞因子，通过其激酶活性直接抑制PARP1-MRE11复合物的形成，从而抑制HR修复、加剧基因组不稳定性，最终显著提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。这一发现揭示了TBK1在调节DNA损伤反应中的非经典功能，为克服临床化疗耐药提供了全新的理论依据和潜在靶点。
化疗是癌症治疗的基石，但其疗效常受限于肿瘤细胞强大的DNA损伤修复（DDR）能力。阿霉素、依托泊 苷 等临床一线化疗药物主要通过诱导DNA双链断裂（DSBs）来杀死癌细胞。然而，癌细胞常利用同源重组（HR）等高保真修复途径（由MRE11、 BRCA1等关键蛋白 介 导）修复损伤，这直接导致化疗耐药。另一方面，化疗在造成DNA损伤的同时，也会激活机体细胞的先天免疫信号并引发炎症反应。作为先天免疫的核心枢纽，TANK结合激酶1（TBK1）因能激活IRF3和NF-κB通路、诱导I型干扰素及炎症因子产生而广为人知。既往研究表明，TBK1在肿瘤治疗中扮演着“双面刃”的角色：既能促进肿瘤细胞存活，又能增强抗肿瘤免疫。然而，一个关键的科学问题悬而未决：TBK1 介 导的炎症信号是否会直接影响DNA修复效率？这种影响究竟是依赖下游细胞因子的间接作用，还是存在直接的分子层面调控？
为探究先天免疫通路与化疗的联系，该研究发现激活先天免疫通路联合化疗可显著增强肿瘤细胞杀伤，该协同效应依赖TBK1激活并放大DNA损伤。即便敲除IRF3和p65阻断下游经典炎症因子产生，TBK1激活仍能促进化疗致死及DNA损伤积累，且该过程依赖于完整的p53信号通路。在明确TBK1激活加剧DNA损伤的基础上，研究进一步发现其以激酶依赖方式特异性抑制同源重组修复效率，而不影响非同源末端连接。机制上，激活的TBK1直接 结合PARP1，物理阻碍PARP1与MRE11及Timeless的复合物组装，导致MRE11招募及下游ATM激活受阻，从而抑制同源重组起始；这一作用不依赖蛋白修饰水平改变。MRE11缺失可消除TBK1激活的化疗增敏效应，反向证实了“TBK1-PARP1-MRE11轴”的核心调控地位。体内裸鼠移植瘤模型验证表明，TBK1缺失导致肿瘤对阿霉素耐药，表现为肿瘤退缩减少、凋亡降低及DNA损伤修复增强。这证实TBK1的存在与激活对于维持化疗诱导的基因组不稳定性和细胞死亡至关重要，且上述机制在排除适应性免疫干扰后依然成立。
综上所述，该研究揭示了炎症激酶TBK1的活化在癌症生物学中扮演的一个全新角色——基因组不稳定性促进者（Genome destabilizer）。该研究将“免疫炎症信号”与“DNA损伤修复”两大研究领域联系在一起，回答了化疗诱导的先天免疫如何反哺化疗疗效的科学问题，也为临床上通过联合免疫激动剂来克服化疗耐药、开发新型抗肿瘤组合策略提供了重要的新靶点与新视角。
图. TBK1激活抑制PARP1-MRE11复合物组装增强化疗疗效示意图
哈工大为论文第一完成单位。生命科学和医学学部PI蒋晖为论文通讯作者，课题组博士研究生周薇、王翔宇为论文共同第一作者。该研究得到深圳湾实验室邓麟研究员 支持。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2533402123
制版人：十一
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