【ACS Catal.】Lewis酸催化电子性质差异双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的交叉偶联反应

导读

双环[1.1.0]丁烷（BCBs）是高张力砌块，通过张力释放反应性能够快速构建分子复杂性。近日，印度科学研究所Akkattu T. Biju课题组报道了一种利用BCBs中心键的部分双键特性，实现了Lewis酸催化电子性质差异BCBs的交叉偶联反应，高效获得了一系列高度非对映选择性的环丁烯-环丁基结构。其中，该策略以Sc(OTf)₃作为催化剂，缺电子的酮BCB充当亲烯体，而相对富电子的酯BCB作为烯组分参与选择性烯型反应。同时，该策略具有广泛的底物范围，并以中等至良好收率提供富含sp³的骨架。此外，该策略的合成效用通过多样下游官能团化得到证明。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.6c05701）。

背景及出发点

双环[1.1.0]丁烷（BCBs）是高张力碳环框架之一，并通过张力释放化学成为快速构建分子复杂性的多功能砌块。这种固有的环张力导致显著且独特的反应性，使双环[1.1.0]丁烷（BCBs）成为开发创新合成方法学的多功能底物。BCB化学的一个定义性特征是中心键的显著反应性，它可以在热、光化学、自由基或催化条件下选择性活化。该键的断裂或官能团化通过受控张力释放实现快速访问多样分子结构。因此，BCBs能够参与多种反应，如环化反应、卡宾插入反应、单/双官能团化反应等。同时，利用BCBs还可构建螺环骨架、环丁烯骨架等（Figure 1a）。1982年，Gaoni团队报道了BCBs开环生成环丁烷的反应。基于此工作，Baran课题组开创性地利用BCBs的张力释放化学获得氨基环丁烷（Figure 1b）。在该领域中，虽已报道构建环丁烷核心的自由基加成方法，但这些策略通常表现出较差的非对映控制。2019年，Silvi和Aggarwal团队利用BCB硼酸酯配合物的张力，开发了一种立体控制合成环丁基硼酸酯的方法（Figure 1c）。在可见光介导下，缺电子自由基直接加成到中心σ-键，以高产率、高度非对映选择性和立体专一性得到1,3-二烷基环丁基硼酸酯。最近，Biju与冯见君课题组各自报道了Lewis酸催化BCBs与2-萘酚的高度非对映选择性开环反应，实现了1,1,3-三取代环丁烷的高效合成（Figure 1d）。基于上述的研究，近日，印度科学研究所Akkattu T. Biju课题组报道了一种Lewis酸催化电子性质差异BCBs的选择性交叉偶联反应，高效获得了一系列高度非对映选择性的环丁烯-环丁基结构，具有广泛的底物范围、高度的非对映选择性等特点（Figure 1e）。值得注意的是，BCBs还可与多种高张力底物进行一系列的反应（Figure 1f）。

（Figure 1，图片来源：ACS Catal.）

图文解析

首先，作者以苯酯BCB（1a）与2-萘基酮BCB（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Sc(OTf)₃作为Lewis酸催化剂，甲苯作为溶剂，在80℃下反应，可以63%的收率得到环丁烯-环丁基产物3a，dr为7:1。

（Table 1，图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。研究结果表明，该反应对酯取代BCBs与酮BCB底物的结构变化均表现出广泛的耐受性，均以良好效率和优异的非对映控制性得到目标环丁烯-环丁基加合物。值得注意的是，该策略还可用于一些含有BCBs药物分子与天然产物的后期衍生化。

（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.）

为了进一步的了解反应的机理，作者进行了两组对照实验（Scheme 2）。首先，当体系无Sc(OTf)₃时，1a与2a反应未能得到产物3a，表明了Lewis酸在促进该转化中的关键作用。同时，2a与4在标准条件下也未能生成产物3a，表明了由1a衍生的环丁烯物种并非实际反应路径中的有效中间体。

（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了两种合理的反应机理（Scheme3a）。在path a中，Lewis酸Sc(OTf)₃与酯取代BCB（1a）配位促进BCB活化，生成亲核性两性离子中间体A。该活性物种随后对Lewis酸活化酮-BCB（B）的取代较少末端进行亲核进攻，形成另一两性离子中间体C。中间体C经后续质子化与去质子化得到目标产物3a。此质子化-去质子化序列可在分子间或分子内发生，导致较低的非对映控制性。在path b中，反应由优先活化酮BCB（2a）引发，随后通过环状六元过渡态D发生协同烯型反应直接生成产物3a。由于闭环六元过渡态导致的协同反应本质，该路径可实现更高的非对映控制性。鉴于当前反应条件下观察到更高的非对映选择性，合理认为该交叉偶联反应通过pathb的协同烯型反应进行。此外，通过一系列氘代实验，进一步证明了当前交叉偶联反应通过如path b所示的烯型机理进行（Schemes 3b-3d）。然而，在25°C下反应仅以40%收率得到3a，且dr降低至3:1，暗示该温度下可能存在遵循path a的分步反应路径（Scheme 3e）。

（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，1a与2a的放大规模实验，同样可以60%的收率得到产物3a，dr为7:1。其次，合成的产物可进行多种衍生化实验，如水解、氢化、氧化环解构以及亲核加成反应。

（Scheme 4，图片来源：ACS Catal.）

总结

印度科学研究所Akkattu T. Biju课题组开发了一种Lewis酸酸催化两种电子性质差异双环[1.1.0]丁烷（BCBs）交叉偶联反应，通过一锅法操作以良好收率和高度非对映选择性的环丁烯-环丁基结构。该转化可能通过烯型反应进行，其中酯BCB作为烯组分，酮BCB作为Lewis酸活化的亲烯体。一系列不同取代的酯BCB与酮BCB均兼容此交叉偶联反应，证明其普适性。

论文信息

Lewis Acid Catalyzed Cross-Coupling of Electronically Different Bicyclo[1.1.0]butanes (BCBs)

Deeptanu Sarkar, Kamalakshi Biroria, Akkattu T. Biju

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.6c05701

免费试用快速液相制备色谱