Nature | 构建人类增强子——基因调控互作百科全书

撰文 |S

非编码DNA区域中的增强子（enhancer）是调控细胞类型特异性基因表达的核心元件，绝大多数复杂疾病的致病变异都位于这类调控序列内部。长久以来领域内存在核心科学难题，一是无法精准定位每种细胞内有功能的增强子，并匹配其调控的靶基因，也就是增强子-基因调控互作（enhancer-gene regulatory interaction, E-G regulatory interaction）；二是现有预测模型缺少统一标准化的对比基准，不同算法的准确度难以横向评判；三是缺少一套可适配数百种细胞、组织样本的通用互作图谱资源，难以将全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）疾病变异精准锚定到对应的靶基因与致病细胞类型。

近日，由斯坦福大学、Broad研究所、巴塞罗那基因组调控中心等全球多家机构联合的ENCODE联盟团队在Nature发表题为An encyclopedia of human enhancer–gene regulatory interactions的研究论文。研究团队首次构建了涵盖369种人类细胞类型、包含9200余万个增强子-基因调控互作的百科全书，所开发的预测模型性能超越现有方法，还可为复杂疾病的非编码变异注释提供精准支撑。

为构建高精度的预测模型，研究团队首先搭建了系统的基准测试框架。他们整合了三类金标准数据集，包括10356个经成簇规律间隔短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR）扰动验证的元件-基因对，3万余例精细定位的表达数量性状位点（expression quantitative trait locus, eQTL），以及569个关联潜在因果基因的精细定位全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）变异，覆盖了遗传扰动、自然人群变异等多维度的验证证据。

基于该框架，团队开发了名为ENCODE-rE2G的逻辑回归分类器。该模型仅需要细胞类型特异性的脱氧核糖核酸酶I超敏位点测序（DNase I hypersensitivity sites sequencing, DNase-seq）数据即可完成预测，若补充组蛋白修饰、三维基因组互作等数据，预测性能还可进一步提升。接着，研究开展大规模多维度模型性能对比，将ENCODE-rE2G与ABC、GraphReg、EpiMap等616种已发表预测算法横向评测。在K562细胞训练集、5种独立细胞的验证CRISPR数据集、GTEx eQTL数据集、UK Biobank GWAS数据集四类测试场景中，ENCODE-rE2G与扩展模型均达到当前最优性能。

在验证模型可靠性后，研究团队将ENCODE-rE2G应用到1458个ENCODE公开的生物样本中，覆盖369种独特的细胞类型与组织，最终鉴定出92176227个高置信度的增强子-基因调控互作。这些互作呈现出典型的基因组分布特征，74.6%的互作发生在距离转录起始位点100kb以内，每个基因平均对应5.91个预测的增强子，每个增强子平均调控1.57个靶基因，且绝大多数调控互作具有高度的细胞类型特异性。

除了绘制全基因组调控图谱，研究团队还通过模型解析获得了增强子调控的全新机制见解。既往研究已知增强子活性和三维基因组接触频率是调控的核心因素，本次研究进一步发现，启动子类别和增强子间的协同作用也会显著影响调控效率。尤其值得注意的是，距离相近的增强子存在超加性调控效应，即两个邻近增强子共同调控某基因的效果，显著强于二者单独调控效果的线性叠加。团队针对MYC基因位点7个已表征增强子的成对CRISPR干扰（CRISPRi）实验，也验证了这一现象，且三维接触频率越高的增强子对，协同效应越强。

该调控互作图谱还为复杂疾病的非编码变异注释提供了有力工具。研究团队将ENCODE-rE2G的预测结果与多基因优先级评分（polygenic priority score, PoPS）结合，对英国生物样本库中94个性状的精细定位GWAS变异进行靶基因注释，注释精度达到79%，较单独使用任一方法均有显著提升。该策略还可精准定位变异发挥功能的细胞类型，比如平均红细胞血红蛋白相关变异仅在造血多能祖细胞的增强子中富集，并特异性调控CPEB4基因，为解析疾病机制的细胞类型特异性提供了可能。

这项研究不仅提供了目前最全面、最精准的人类增强子-基因调控互作资源，建立的基准测试框架也为后续预测模型的迭代优化奠定了公共基础。其揭示的增强子协同调控等新机制，以及高效的变异注释能力，将为复杂疾病的发病机制研究、治疗靶点挖掘提供重要支撑。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10781-4

制版人： 十一

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