拿钥匙找锁孔：靶向治疗一次讲明白丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：郭翠艳教授、赵行医生

快速阅读指引：

肺癌靶向治疗科普(约3300字，阅读约7分钟)

·靶向治疗——这把“钥匙”是什么

·基因检测——配钥匙的第一步

·肺癌常见靶点详解

·钥匙失灵了怎么办——耐药问题

·靶向治疗的副作用管理

在线答疑解惑(约2100字，阅读约5分钟)

·靶向药的服药时间或体位会不会影响疗效？

·提示多种突变，需要同时吃多种靶向药吗？

·靶向药有效后，要不要追加局部治疗？

·用药后短期内进展，靶向联合化疗可行吗？

·年龄大或体力较差的患者，需要调整剂量吗？

近年来，靶向治疗的出现为肿瘤治疗带来了革命性变化，它像一把精心设计的钥匙，专门去开肿瘤细胞独有的“门锁”——基因突变。而正常的细胞因为没有这把锁，基本不受影响。因此，用对靶向药的患者往往疗效明显、副作用轻。但是，很多患者和家属对靶向治疗还存在不少疑问：为什么同样是肺癌有人吃靶向药就有效，有人就无效？吃靶向药都有哪些注意事项？不能吃靶向药或药物失灵了，还有其他办法吗？

7月24日，北京大学第一医院郭翠艳教授在科普直播中，从正确认识我们面对的“锁”，到如何匹配对应的“钥匙”，以及钥匙失灵后的耐药问题应对，给大家带来一堂系统、专业又通俗易懂的“靶向治疗必修课”。

拿钥匙找锁孔——读懂肺癌靶向治疗

肺癌是我国发病率和死亡率均排第一位的恶性肿瘤。在我国，每年新发癌症患者中肺癌约占20%以上，每4-5个新发癌症中就有1个是肺癌；因癌症死亡的患者中肺癌约占28%，每4-5个因癌症死亡的人中就有1个是肺癌。

与其他常见肿瘤相比，肺癌的5年生存率仍有较大差距。虽然近年来随着靶向治疗和免疫治疗的普及，肺癌患者的生存期有了显著提高，但和结直肠癌等其他肿瘤相比还有一定距离。

肺癌主要分为两大类型：

• 小细胞肺癌（SCLC）：约占15%，恶性程度较高
• 非小细胞肺癌（NSCLC）：约占85%，其中最常见的是腺癌和鳞癌

为什么病理分型很重要？因为靶向治疗主要适用于肺腺癌患者。小细胞肺癌患者基本无法通过靶向药物治疗，鳞癌患者出现基因突变的概率也极低，指南不推荐做基因检测。如果盲目去做基因检测，不仅造成经济损失，更重要的是会延误治疗时机——基因检测通常需要2-3周，可能耽误肿瘤的起始治疗。

肺癌的治疗武器越来越多：从外科手术、化疗，到20多年前进入靶向治疗时代，再到免疫治疗、双抗、ADC药物等。这些治疗方式原理完全不同，适应人群也各不相同。需要特别强调的是：靶向治疗不能替代手术和化疗。

• 对于早期肺癌，主要治疗手段是外科手术或根治性放疗，这些方式是有可能根治疾病的
• 靶向治疗不能根治肺癌，患者最终都会走向耐药

有些患者因为年龄大、有合并症，不愿意“挨一刀”，想吃药控制，这种想法是危险的——早期肺癌应该争取根治性治疗机会。靶向治疗主要适用于不能手术或偏晚期的患者。

一、靶向治疗——这把“钥匙”是什么

化疗 vs 靶向治疗

大家对化疗的普遍认知是“杀敌一千，自损八百”——化疗在杀伤快速生长的癌细胞的同时，也会损伤正常细胞，特别是更新较快的皮肤、毛发、胃肠黏膜和骨髓细胞。虽然现在辅助药物不断升级，化疗的毒副作用已经更可控可接受了，但化疗依然是“无差别攻击”。

靶向治疗是：只杀伤癌细胞，几乎不会损伤正常细胞。它不是无差别轰炸，而是找到癌细胞和正常细胞不一样的地方——也就是我们所说的“锁”——再配一把只针对它的“钥匙”。

锁与钥匙的关系

正常细胞的生长和修复是受身体严格调控的：生长信号分子短暂发出，修复结束后信号即被关闭。

癌细胞则不同——它的“锁”处于持续打开的状态，不断向机体发出生长分裂信号，不受控制地增殖。这种“坏掉的锁”就是基因突变，也就是我们所说的驱动基因。

用一个比喻来说：正常细胞像一辆汽车，该踩油门踩油门，该踩刹车踩刹车，受大脑严格控制。当某些关键信号发生变异（即基因突变），汽车就不受控制地持续踩油门——这就是驱动基因，也是肿瘤生长的核心动力。

如果把这条信号通路关掉，癌细胞就会失去生长动力。靶向治疗的核心，就是找出这个“坏掉的锁”，配一把专门针对它的“钥匙”，把不受控制的生长信号关闭。

二、基因检测——配钥匙的第一步

当CT发现肺部有可疑肿瘤时，需要做穿刺活检（包括气管镜、经皮穿刺或淋巴结穿刺等）。活检虽然是有创伤的，但总体安全性较高，是临床上非常成熟的技术。

没有病理，就诊断不了癌症。即便有液体活检（抽血）可以检测基因，也必须先通过组织病理确诊癌症，再在癌细胞上做基因检测。

组织活检 vs 液体活检

• 组织活检：敏感性和准确度更高，是首选
• 液体活检（抽血）：方便、简单、可重复，但敏感性和阳性率相对较低

两者不是互斥关系，而是互相补充：

• 组织标本不够时，可以抽血做基因检测补充
• 靶向治疗耐药后，新发灶（尤其是颅内病灶）不好取组织时，液体活检是很好的补充

PCR vs NGS

• PCR速度快（2-5个工作日），适合危重患者；缺点是只能检测已知突变，容易漏掉罕见突变
• NGS更全面，可检测已知和未知基因；缺点是时间长（1-2周甚至更久）

两者也可以互补：高度怀疑有基因突变的患者可以先做PCR快速筛查，如果没测出来再用NGS补充。但靶向治疗耐药后的基因检测，通常需要做NGS。

三、肺癌常见靶点详解

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EGFR（最常见的一条通路）

EGFR突变是肺癌中最常见的靶点，能够占到靶向突变人群的一半左右。在不吸烟的亚洲女性肺腺癌患者中，发生率可达60-70%。

常见的突变形式：

• 19号外显子缺失（19del）L858R点突变——称为“经典突变”，对靶向药反应良好
• 少见敏感突变（如G719X、S768I、L861Q等）——对靶向药也有反应，但效果可能略差
• 20号外显子插入（exon20ins）——对经典靶向药效果不佳，现在已有新靶向药可用

三代EGFR靶向药：

• 一代（吉非替尼等）：可逆结合，晚期患者控制时间约1年左右
• 二代（阿法替尼、达克替尼）：不可逆结合，疗效更好，但腹泻和皮疹副作用较突出；对罕见敏感突变疗效更突出
• 三代（奥希替尼、阿美替尼等）：效果更好，且能克服一代药物最常见的T790M耐药突变

不是三代一定比一代好——一代序贯三代也是合理的选择。具体选哪种药，需要和医生沟通，结合病情、经济能力、药物可及性综合决定。

联合治疗的新突破：单用靶向药的中位生存期约3年左右。近年来，奥希替尼联合化疗、埃万妥单抗联合拉泽替尼等联合治疗方式，已将中位生存期提高到4年以上。

但不是所有患者都适合联合治疗：年轻、化疗耐受性更好的患者，或有多发转移（脑、骨等）、肿瘤负荷重、合并多种基因突变、L858R突变（效果比19del差）等——这些“靶向治疗效果可能较差”的患者，更倾向于起始联合治疗。

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ALK——“钻石突变”

ALK突变发生率仅3-5%，但一旦配上靶向药，效果特别好——患者活5年、10年都很常见。既稀有又珍贵，所以叫“钻石突变”。

患者特点：

• 更年轻（常有20-30多岁的患者）
• 很少吸烟或不吸烟
• 肿瘤发展快，初诊时常有脑转移

ALK靶向药也有一代、二代、三代可选，现在一线更常用二代或三代。还有四代药物（NVL-655）也即将进入临床。

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KRAS G12C

KRAS G12C过去很长一段时间没有靶向药可用，近几年才有了突破。

患者特点：

• 多有吸烟史
• 中老年患者更多

目前国产已有三个药物可选，用于二线治疗（初始治疗不报销，二线已进医保）。

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其他少见靶点

• ROS1融合：与ALK人群特征类似，药物有重叠
• MET：包括14号外显子跳跃突变和扩增，现有5个药物可选，数据相当，均已进医保
• RET融合：两个药物（普拉替尼、塞普替尼）已进医保
• BRAF V600E：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，常见副作用是发热，可调剂量处理
• HER2：小分子靶向药尚未进医保
• NTRK：罕见但有靶向药，已进医保

四、钥匙失灵了怎么办——耐药问题

靶向药使用一段时间后，患者不可避免会走向耐药。因为肿瘤细胞非常聪明，会不断进化变异：

• 锁的形状改变了（发生新突变）：钥匙对不上了。例如一代EGFR靶向药耐药后，约一半患者出现T790M突变，三代药可以克服；三代药耐药后可能出现C797S突变，这是四代药正在攻克的方向
• 旁路激活：肿瘤另辟一条通路继续生长，例如三代EGFR靶向药耐药后MET扩增是常见原因
• 组织类型转化：腺癌治疗过程中发生小细胞转化

耐药后怎么办？再次活检+基因检测——明确耐药原因，才能制定下一步策略。

根据进展模式分层处理：

• 寡进展（病灶≤3个）：局部处理（放疗或消融）+ 继续原有靶向药，不用着急换全身方案
• 广泛进展（多处病灶增大或多发新转移）：再次活检做基因检测，根据结果制定下一步方案

EGFR耐药后的常见应对策略：

• MET扩增（占20-30%）：EGFR靶向药 + MET靶向药（双靶治疗）
• C797S突变：四代药物正在研发中
• 小细胞转化：按小细胞肺癌方案治疗
• 未找到明确耐药原因：化疗联合免疫、双抗（埃万妥单抗）、ADC药物（芦康沙妥珠单抗已进医保）等

ALK耐药后，二代药常见G1202R突变，换用三代药可有效控制。

五、靶向治疗的副作用管理

靶向药虽然初衷是只针对肿瘤细胞，但也不是完全没有副作用。

EGFR靶向药常见副作用有皮疹、腹泻、肝肾功能异常、口腔黏膜炎症、甲沟炎等。处理原则：

• 轻度皮疹：做好保湿、防晒，通常可控
• 轻度腹泻（≤4次/天）：调整饮食结构，必要时用止泻药
• 严重时需要专科就诊（皮肤科、消化科），必要时调整靶向药剂量

此外，不同靶向药有不同特点：如MET靶向药，水肿较特异；BRAF V600E双靶治疗，发热很常见；ALK三代药洛拉替尼，高脂血症、神经异常较常见。但总体而言，靶向药物的副作用可管可控，有相对成熟的应对策略。

六、总结与展望

1.靶向治疗之前必须做基因检测——没有检测到基因突变，不建议盲吃靶向药。

2.靶向药不能替代手术和化疗——早期肺癌应争取根治性治疗机会。

3.耐药不等于无路可走——再次活检+基因检测，能找到新的治疗方向。

4.晚期患者长期用药——即使效果很好、长期稳定，也不建议停药，避免疾病反弹。

5.肺癌“慢病化”管理——像高血压、糖尿病一样，长期规范用药，实现带瘤生存、与疾病共处。

6.未来方向：更多“锁”正在被配上“钥匙”（如KRAS G12D）；动态抽血监测耐药苗头，及早调整方案；术后辅助靶向治疗也在不断拓展。

在线答疑解惑

问：很多患者吃靶向药时会纠结于服药时间和体位的问题。有早餐前空腹吃的，也有午餐后两小时后吃的，还有患者担心吃完药就躺下会影响吸收。请问靶向药的服药时间或体位会不会影响疗效？如果偶尔忘记吃了，是补上还是跳过？不同靶向药的要求一样吗？

郭翠艳教授：不同靶向药的要求不一样，即便是同一靶点、同一代药物，比如EGFR三代药物奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，对用餐时间的要求也不完全相同。奥希替尼空腹或餐后都可以，但关键是每天固定时间，比如固定早上就早上，固定晚上就晚上，不要一天早一天晚。每个药的说明书都有详细说明，按说明书来就行。

漏服的话，说明书也有介绍。以奥希替尼为例，漏了可以补，但如果离下次服药时间不足12小时，就不建议再补了。

至于体位，医学上没有严格要求必须怎么坐着或躺着吃，体位对吸收影响不大，只要别躺着呛着就行。

总之，用药注意事项按说明书来，因为每个药都不一样。

问：患者在拿到基因检测报告之后，如果提示有多种突变，是需要同时吃多种靶向药吗？还有报告里面有一些写着“意义不明确的变异”，应该怎么理解？需不需要管它？

郭翠艳教授：基因检测特别是用NGS方式检测后，可能会测出很多种突变。但大多数情况下，并不需要同时吃多种靶向药。因为驱动肺癌发生发展的基因，通常只有一个主要的。比如EGFR和ALK这两种主要的驱动基因一般不会同时存在，不能说绝对没有，但非常罕见。

不过确实会经常碰到一种情况——EGFR合并TP53，或者合并一些其他还没有靶向药的基因。这种情况下，治疗主要的驱动基因就行。但需要说明的是，合并其他突变的患者，吃靶向药的控制时间通常比没有共突变的患者要短一些，单个基因突变的患者效果总体更好。

所以刚才也提到，EGFR通路上如果有共突变、患者又年轻、肿瘤负荷又重，通常会选择联合治疗——联合化疗或者埃万妥单抗这类方案，效果会更好。

还有一种比较少见的情况，EGFR和MET扩增初始就同时存在，那可以选择双靶治疗，也可以先用EGFR靶向药。但这种情况确实很少见，通常不会成为临床纠结的问题。

问：EGFR突变晚期患者，靶向药有效后，要不要追加局部治疗？有观点认为晚期做局部治疗意义不大，也有观点认为耐药从残存病灶开始、早处理早安心。请问什么情况下支持做局部治疗，什么情况下不建议？手术和放疗又该怎么选？

郭翠艳教授：临床上很多患者，靶向治疗效果很好，只剩下一些残存病灶，这时候加上局部治疗，能延长靶向药的控制时间，这方面的研究也是比较成熟的。

但并非所有人都适合。如果最初转移不广泛，也就是“寡转移”——比如只有脑转移、肾上腺转移，或一两个骨转移——在靶向效果好的前提下加局部治疗，效果会更好。如果一开始就是广泛转移，比如胸膜转移，局部治疗效果就会打折扣。

局部治疗包括放疗、手术、消融等，选择哪种要根据患者具体情况个体化决定。放疗最常用，但手术也可以考虑。我经历过的年轻患者，靶向治疗后病灶缩小得很好，位置又适合手术，积极去做手术也是可选的。手术有手术的优势，放疗有放疗的优势。这需要外科、放疗科和内科医生一起商量，给患者量身定制方案。

问：靶向药的效果因人而异，有的患者能吃很多年，但也有患者很快就出现耐药或进展。请问哪些因素会影响靶向药的疗效持续时间？如果患者用药后短期内就出现了疾病进展，在靶向基础上联合化疗是不是一个可行的选择？

郭翠艳教授：病人开始吃靶向药时常问：“我还能活多久？”医生没办法预测个体能活多久，但可以告诉一个平均参考值——比如EGFR三代靶向药平均控制时间大约两三年。但个体差异确实巨大，有人吃两三个月就耐药，有人吃七八年甚至十年还好好的，目前医学无法精准预测。

不过也有参考因素，比如存在共突变的、L858R合并其他突变的、有吸烟史或PD-L1高表达的人，靶向药的疗效通常要短一些。

如果用药不到三个月就无效，这属于“原发耐药”，此时不宜联合化疗。正确的做法是再次基因检测，找到耐药原因，更换个体化治疗方案。

问：针对年龄大、体力状况评分较高，或者本身有肝炎、肾病等基础病的患者，吃靶向药的剂量需要调整吗？长期减量会影响疗效吗？该如何进行监测？

郭翠艳教授：年龄大的患者，比如八九十岁的，或体力状态较差（尤其是肿瘤本身所致）的，通常初始治疗时不减剂量，因为靶向药副作用与年龄相关性不强。

肝肾损伤方面，虽然临床试验通常排除这类患者，但临床实践中遇到，初始治疗一般也不减量。

什么情况下减剂量呢？治疗过程中出现副作用时，比如三代EGFR靶向药引起白细胞减低、骨髓抑制，这种情况下考虑调整。药物是按标准剂量给全人群使用的，有些人确实不能耐受，那就需要减量。而且临床研究数据表明，因不能耐受而减量的患者，疗效并没有因此打折扣。

需要强调的是，减剂量一定要根据身体耐受情况，和医生沟通后适当调整，不能自己随意改。但初始治疗时，无论年龄大、体力差还是肝肾功能不好，原则上不建议减量。

结束语

郭翠艳教授最后总结道，靶向治疗在所有癌种中是走在前列的，是精准治疗的先锋。但要强调一点，靶向治疗并不适合所有病人，一定要先做基因检测，配好“钥匙”和“锁”，才能精准治疗。同时，也不是所有配好基因检测的病人都必须用靶向药——对于早期、能手术或能根治性放疗的病人，一定要优先选择根治性治疗，后续再考虑靶向药。在靶向治疗过程中，难免会遇到耐药、副作用等问题，但只要规范监测、及时与主管医生沟通，都是有应对方案的。希望大家坚定信心，科学治疗，与医生一起走好每一步！

郭翠艳教授

副主任医师

北京大学第一医院 肺癌中心

北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科

北京肿瘤防治研究会免疫分会 秘书

北京肿瘤防治研究会青年委员会 常务委员

北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会委员

中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会委员

北京慢性病防治和健康教育研究会-肺癌专委会委员

专业方向：肺部肿瘤，肺部阴影，呼吸系统疾病的诊治

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