Cell Rep | 杨云龙/王坚合作揭示胆固醇促进GBA突变型帕金森病α-突触核蛋白清除的新机制

全世界 帕金森病 （ PD ） 患者 数量已 逾千万，且随 人口 老龄化进程迅速 上涨 。 在 PD 的诸多 诱因里 ， GBA 基因突变是 PD 最常见 也是最重要 的遗传风险因素， 超过 10% 的 PD 患者携带 GBA 突变 ，该基因突变 可使发病风险升高多达 10 倍【1, 2】。携带 GBA 突变的 PD 患者（ GBA -PD ）起病更早、进展更快【3】。目前 对这类患者 缺乏有效的 、有针对性的 疗法。

GBA 编码 一种 溶酶体酶 ： 葡萄糖脑苷脂酶（ GCase ）， 该酶活性受损 导致葡萄糖鞘氨醇等糖鞘脂积累 。研究发现 携带 GBA 突变的 神经元中 α- 突触核蛋白（ α-syn ）异常 聚集【4】，同时溶酶体功能 显著 受损【5】。大多数研究聚焦于葡萄糖鞘氨醇 对疾病进程 的直接影响， 体内 其他 脂质在 GBA -PD 进展 中的作用 缺乏深入研究。近期 研究发现， 调控脑脂质饱和度可 改善 G ba 突变小鼠的神经功能【6】，提示脂质代谢 与 GBA -PD 病理进程 密切相关 ，但 其机理目前仍 缺乏 深入探索 。

近日， 复旦大学基础医学院杨云龙与 复旦大学附属华山医院王坚等 团队 合作， 在Cell Reports发表题为Cholesterol enhances lysosome-autophagosome fusion for better α-synuclein clearance inGBAL444P-mutated Parkinson disease的研究论文。该研究在中国汉族人群队列中发现血清胆固醇水平与GBA-PD疾病严重程度呈负相关，并系统阐明GBA突变抑制胆固醇合成、损害自噬体-溶酶体融合，最终导致α-syn清除障碍的分子机制，进一步提出了胆固醇补充治疗GBA-PD的新范式。

研究团队对 60 例 GBA -PD 与 60 例年龄、性别匹配的基因阴性 PD （ GU-PD ）患者的血脂进行分析， 发现 GBA -PD 患者血清总胆固醇水平显著低于 GU-PD 患者，且总胆固醇与病程呈显著负相关，而这一相关性在 GU-PD 患者中并不存在，提示胆固醇可能参与 GBA -PD 的发展。

既往单纯携带 G ba 突变的小鼠难以重现 PD 患者的病理特征。因此，研究团队 利用 人源野生型 SNCA 敲入小鼠（ S ），并在此基础上引入队列中最 高发的 G ba L444P 突变 ，构建 小鼠（ SG ）。结果显示， SG 小鼠在 12 月龄时出现运动功能障碍，并重现黑质多巴胺能神经元丢失及 α-syn 病理性沉积、纹状体 TH 信号降低等分子病理特征 ， 为 GBA- PD 研究提供了更贴近临床的动物 模型 。

研究团队 进一步 对 GBA L444P-PD 与 GU-PD 患者 的 溶酶体 开展了 蛋白质组学分析 ，发现 GBA L444P 溶酶体 缺少多种囊泡互作相关蛋白， 其中 脂筏标志物 FLOT2 这一胆固醇结合蛋白显著 缺失 。 相应地， 动物模型中 也发现 SG 小鼠神经元 的 溶酶体胆固醇含量降低、脂筏结构受损。 富含 胆固醇的脂筏是自噬体 - 溶酶体融合的关键结构基础【7, 8】。利用 检测自噬溶酶体形成的 TurboRFP-GFP-LC3 双荧光报告系统， 研究者 发现 SG 神经元自噬体 - 溶酶体融合受阻 ， 黑质 中 溶酶体内 α-syn 减少、 而累积在 非溶酶体组分 中 ，表明 G ba L444P 突变损害了 α-syn 的自噬清除。

追溯上游机制，团队发现 SG 神经元中胆固醇合成通路多个关键基因显著下调 。 进一步实验表明， G ba L444P 突变 造成 底物 葡萄糖鞘氨醇 堆积，进而 抑制 SREBP2 入核 ， 抑制 神经元胆固醇合成。 在治疗方面，研究团队以载脂蛋白 负载 胆固醇对原代神经元进行体外补充，恢复了 SG 神经元溶酶体胆固醇水平与自噬流，减少 了 α-syn 堆积 。在小鼠中， 通过 向黑质注射腺相关病毒 提升 Srebp2 表达 ，增进 胆固醇合成，可促进 SG 小鼠黑质 α-syn 的清除。

综上所述，该研究在中国汉族队列中报道血清胆固醇与 GBA -PD 疾病严重程度的负相关关系，构建了更贴近 GBA -PD 临床的小鼠模型 ， 并阐明 胆固醇水平降低 — 自噬体 - 溶酶体融合障碍 —α-syn 清除受损这一致病轴。 本研究 为 GBA -PD 提供了 潜在的 生物标志物， 为 GBA -PD 的 胆固醇补充 疗法提供了科学 依据。

复旦大学附属华山医院神经内科陈铭佳 硕士 、复旦大学附属华山医院神经内科 刘丰韬 副主任医师、同济大学附属养志康复医院基础研究中心 杨宇杰 助理研究员为本文共同第一作者。复旦大学基础医学院杨云龙教授、复旦大学附属华山医院神经内科王坚教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117800

制版人：十一

参考文献

[1] Sidransky E, Nalls M A, Aasly J O, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease[J].N Engl J Med, 2009, 361(17): 1651–1661.

[2] Gan-Or Z, Giladi N, Rozovski U, et al. Genotype-phenotype correlations between GBA mutations and Parkinson disease risk and onset[J].Neurology, 2008, 70(24): 2277–2283.

[3] Brockmann K, Srulijes K, Pflederer S, et al. GBA-associated Parkinson's disease: reduced survival and more rapid progression in a prospective longitudinal study[J].Mov Disord, 2015, 30(3): 407–411.

[4] Taguchi Y V, Liu J, Ruan J, et al. Glucosylsphingosine Promotes α-Synuclein Pathology in Mutant GBA-Associated Parkinson's Disease[J].J Neurosci, 2017, 37(40): 9617–9631.

[5] Sidransky E, Lopez G. The link between the GBA gene and parkinsonism[J].Lancet Neurol, 2012, 11(11): 986–998.

[6] Nuber S, Hsiang H, Keewan E, et al. Stearoyl-CoA desaturase inhibition normalizes brain lipid saturation, α-synuclein homeostasis, and motor function in mutant Gba1-Parkinson mice[J].JCI Insight, 2025, 10(13).

[7] Koga H, Kaushik S, Cuervo A M. Altered lipid content inhibits autophagic vesicular fusion[J].Faseb j, 2010, 24(8): 3052–3065.

[8] Maharjan Y, Dutta R K, Son J, et al. Intracellular cholesterol transport inhibition Impairs autophagy flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion[J].Cell Commun Signal, 2022, 20(1): 189.

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