Adv Sci | 彭玲团队报道个性化核酸联合治疗新策略

癌症本质上是一种由多基因网络失调驱动的复杂疾病——致癌基因异常激活与抑癌基因功能丧失往往同时存在。更棘手的是，不同患者的基因表达谱千差万别，同一患者在疾病不同阶段也在动态演变。传统的单靶点核酸药物在单基因遗传病中表现优异，但在癌症这类由多基因网络失调共同驱动的复杂疾病面前往往力不从心。如何同时对多个关键基因进行精准调控，并针对每位患者肿瘤的独特分子特征“量体裁衣”，是癌症精准医疗亟待突破的核心命题。

近年来，小干扰RNA核酸 (small intefering RNA, siRNA) 和小激活RNA核酸 (small activating RNA, saRNA) 两类核酸药物展现出巨大潜力：前者可精准沉默疾病相关基因,比如致癌基因；后者则能激活特定基因，比如抑癌基因表达。理论上，将二者联合起来组合使用，实现“一抑一扬”的双向基因调控，有望产生协同增效的抗癌治疗效果。

然而，这一设想的实现面临核心挑战：如何为不同患者合理设计最适合的组合方案？近日，法国艾克斯-马赛大学彭玲团队在期刊Advanced Science上发表题为Concerted Action of Targeted Nucleic Acid Therapeutics as Flexible, Precision and Personalized Cancer Treatment的研究成果。该研究提出同时沉默癌症相关致癌基因siRNA和激活癌症相关抑癌基因的saRNA联合组合策略，系统的在胰腺癌上验证了这一策略的抗癌效果，为高度异质性的癌症精准治疗开辟了全新路径。

核心突破：基于患者分子特征实现个性化核酸联合治疗

研究基于患者个体肿瘤的分子特征，设计特异性siRNA/saRNA组合，利用两亲性树形分子递送载体，在患者来源的癌症原代细胞（PDC）、3D类器官（PDO）和异种移植瘤（PDX）模型中系统验证了该策略的卓越抗癌效果（图1）。这一研究为高度异质性的癌症治疗提供了全新解决方案，也为其他复杂疾病的精准治疗开辟了新思路。

图1. saRNA/siRNA联合组合作为精准化和个体化胰腺癌治疗策略。

示意图1展示了基于胰腺癌患者肿瘤样本转录组学分析和蛋白表达谱分析结果，合理设计saRNA/siRNA联合治疗方案，以实现精准化和个体化干预。随后，将设计的核酸联合组合与两亲性树形分子递送载体进行复合，并通过患者来源的癌症原代细胞培养模型（PDC）、患者来源类器官模型（PDO）以及肿瘤异种移植模型（PDX）对其治疗效果进行系统验证。

“量体裁衣”——基于患者分子图谱的个性化组合设计

要实现个性化核酸联合治疗，首先要解决一个根本问题——如何为每一位患者选择最适合的核酸药物组合？研究团队对45例胰腺癌患者来源的肿瘤样本进行了全面的转录组和蛋白质组分析，发现其中致癌基因（MYC、AKT2、BIRC5）和抑癌基因（CDKN1A、CEBPA）等基因的表达在患者个体间呈现高度异质性。这意味着，不存在一种“万能组合”适用于所有患者——必须因人而异、因病制宜。基于此，团队为每个患者肿瘤“量身定制”了差异化的siRNA/saRNA组合：针对不同的基因表达异常谱，匹配相应的核酸药物组合，展示了“一人一方案”精准治疗理念。对于部分患者，可根据肿瘤样本的分子特征设计多种组合方案，从而体现了灵活的精准治疗。值得注意的是，部分组合在多个患者模型中均可适用，说明只要患者肿瘤具有相似的靶基因表达特征，同一组合即可生效，实现跨患者精准治疗。

协同增效——从患者来源的2D细胞到3D类器官再到异种移植模型的全面验证

团队借助两亲性树形分子递送载体，建立了“患者肿瘤分子特征解析—核酸组合设计—患者肿瘤模型验证”的完整研究体系，并在患者来源原代细胞（PDC）、3D类器官（PDO）以及异种移植瘤（PDX）多个层级中系统评估不同核酸组合的治疗效果。研究结果显示，基于患者分子特征设计的siRNA/saRNA联合治疗方案能够在不同患者来源模型中产生有效的抗肿瘤作用，且相比单一核酸药物治疗表现出更强的治疗效果，进一步验证了个性化核酸联合治疗策略的可行性和应用潜力。

从“千人一药”到“一人一策”：个性化核酸联合治疗探索精准医疗新模式

这项研究将siRNA与saRNA的联合组合策略系统应用于癌症个性化治疗，其核心突破在于真正实现了基于患者个体肿瘤分子谱的“一人一方” 式治疗设计。这一策略打破了传统“一刀切”的治疗模式，让核酸药物从“通用型”走向“定制化”。

更为重要的是，该研究不限于胰腺癌或者其他肿瘤，其“先疾病分子分型、后核酸药物匹配组合”的通用性设计思路有望推广至多种由基因网络失调驱动的复杂疾病。研究者还观察到，同一个患者可能存在多种有效的组合选择，而特定组合也可能适用于具有相似分子特征的不同患者——这为未来建立“疾病分子特征分型-组合匹配”的临床决策体系提供了重要依据。

展望

随着多组学分析技术、人工智能辅助靶点筛选以及核酸递送技术的不断发展，基于患者疾病分子谱的个性化核酸药物组合疗法有望成为下一代癌症精准治疗的核心范式，为未来开发更加精准、灵活和个体化的疾病治疗策略提供重要理论依据。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76840

制版人：十一

学术合作组织

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