当AI学会设计药物分子：一场正在发生的制药革命

2026年6月，一组科研人员在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了一项成果：他们利用冷冻电镜解析了两种昆虫选择性毒素与钠离子通道的复合物结构，然后借助AI驱动的蛋白质设计工具，对一个天然蝎毒毒素进行改造，使其杀虫效力翻倍。

这并非孤例。几乎同一时间，一家中国AI生物科技企业宣布，其AI抗体设计平台在12个治疗性靶点中实现了超过90%的靶点发现成功率——每个靶点仅需测试14到50个候选分子。而在大洋彼岸，斯坦福大学团队在《自然-生物技术》上发表了类似的低通量抗体设计成果。

这些进展指向同一个事实：AI正在从根本上改变药物研发的底层逻辑。

过去六十年，蛋白质结构预测被称为现代分子生物学的"皇冠上的明珠"。如今，这颗明珠不仅被摘下，AI还在用它去解决更难的问题——设计自然界不存在的药物分子。

本文将从蛋白质结构预测、AI生成与设计和功能优化三个维度，梳理AI在制药领域的关键突破与产业趋势。

一、蛋白质结构预测：从六十年难题到"个人电脑可完成"

一篇论文改变了一个领域

2016年，时任芝加哥丰田技术研究所教授的许锦波，发布了一项关于AI预测蛋白质三维结构的研究。他提出的RaptorX-Contact方法，使用超深残差神经网络（ResNet）预测蛋白质中氨基酸残基之间的接触关系，大幅提升了结构预测精度。

这项工作发表在2017年1月的《PLoS计算生物学》期刊上。在被誉为"蛋白质结构预测领域奥林匹克"的CASP12竞赛中，这一方法初露锋芒。数据显示，在CASP11的测试集上，RaptorX-Contact的Top L长程接触预测精度达到0.47，而此前的代表性方法CCMpred和MetaPSICOV分别仅为0.21和0.30。

更重要的是，利用这些预测接触进行从头折叠，579个测试蛋白中有203个获得了正确折叠（TMscore>0.6），而使用MetaPSICOV和CCMpred预测接触的分别只能做到79个和62个。

这一成果首次证明深度学习可以系统性地提升蛋白质结构预测精度。此后，Google DeepMind基于类似思路开发了AlphaFold，并在2020年的CASP14竞赛中一举夺魁，对大部分蛋白质结构的预测精度达到了实验方法的水平。

从“接触”到“距离”：精度再上一个台阶

2019年，许锦波在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了进一步的研究：将AI应用于蛋白质氨基酸之间距离的预测。这是全球范围内首次将深度学习用于残基间距离分布预测。

研究的核心思想是：不再逐对预测氨基酸是否“接触”（二元判断），而是预测所有氨基酸对之间的距离分布。距离矩阵比接触矩阵包含更精细的信息，能提供更多物理约束，从而更准确地确定蛋白质结构。

在CASP13的盲测中，这一方法成功折叠了32个高难度目标中的17个，Top L/5长程接触预测精度达到70%。更令人惊讶的是，这项工作可以在一台普通个人电脑上完成。

超越共进化：深度学习的独立价值

2021年，许锦波团队在《自然-机器智能》上发表了另一项重要研究。长期以来，学术界普遍认为深度学习在蛋白质结构预测中的成功主要依赖于"共进化"信息——即同一蛋白质中不同位点的氨基酸在进化过程中协同突变的现象。

但这项研究给出了不同的结论。研究团队训练了一个包含100层二维卷积层的大型ResNet，发现在完全去除共进化数据的情况下，ResNet仍能为CASP13的18个自由建模目标预测出正确折叠。对于人工设计的蛋白质，仅使用一级序列，ResNet就能预测出全部测试蛋白的正确结构。

这意味着ResNet并非简单地“去噪”共进化信号，而是真正学到了蛋白质序列与结构之间的内在关系。这一发现对蛋白质设计和工程尤为重要——因为工程化改造的蛋白质往往没有可用的共进化数据。

与此同时，蛋白质侧链打包这一子问题也在被AI攻克。2022年，许锦波团队提出AttnPacker，一种基于SE(3)等变图变换器的端到端深度学习方法，可直接预测侧链原子坐标，无需依赖旋转异构体库。在CASP13和CASP14测试集上，AttnPacker的平均RMSD比现有最优方法分别低19%和25%。

当前格局

今天的蛋白质结构预测领域已呈百花齐放之势。AlphaFold 3、ESMFold2、MMFold等模型不断刷新纪录。在抗体-抗原复合物预测这一高难度任务上，分子之心自研的MMFold在FoldBench基准测试中，针对172个抗体-抗原界面实现了68.6%的Top-1预测成功率，超越AlphaFold 3的47.9%。

结构预测的突破，为后续的分子设计奠定了基础。正如许锦波所言："AI颠覆了蛋白质结构预测，但这只是一个开始。下一个爆发点将是AI蛋白质设计。"

二、AI生成与设计：蛋白质药物设计的多项突破

从“预测”到“生成”的范式跨越

蛋白质结构预测解决的是"给定序列，预测结构"的问题。而分子生成要解决的是逆向问题："给定功能需求，设计序列。"

这是一个本质上更难的问题。蛋白质序列形成的结构比自然语言复杂得多，不能简单套用大语言模型的架构。但阶段性进展已经展示了AI生成机制在蛋白质设计领域的潜力。

抗体设计，从“大海捞针”到“精准设计”

传统抗体药物的发现，本质上是一种基于随机性的"大海捞针"机制。无论是动物免疫还是噬菌体/酵母展示文库筛选，研究人员都需要在数百万甚至数十亿个变体中进行多轮筛选。这个过程耗时长、成本高，而且难以精准定向到抗原表面的特定功能区域。

近年来的几项突破性成果显示，这一问题正在逐渐被生成式AI技术攻克。

分子之心的MMDesign平台。该平台采用“幻觉引导”策略，通过自研蛋白质基础大模型和结构预测模型MMFold协同优化，一次性生成数万个候选分子，再经多层智能评估压缩至每个靶点仅数十个分子进入湿实验验证。在12个高价值治疗性靶点的评测中，11个靶点成功确认特异性结合，靶点成功率超过90%。以PD-L1为例，候选分子命中率达86.7%，最优分子亲和力达到7.2纳摩尔。

更值得关注的是，该平台在公认高难度的TNFα靶点上，仅测试14个候选分子就实现了50%的命中率，最高亲和力达到51皮摩尔。在GPCR这一抗体设计“深水区”，29个从头设计的纳米抗体中有22个实现了特异性结合。

斯坦福大学的Germinal管线。该管线整合结构预测网络和抗体专一性语言模型，针对PD-L1、IL-3、IL-20和BHRF1四个抗原，仅需测试43到101个设计就获得了纳摩尔到低微摩尔亲和力的结合物。研究团队专门设计了表位专一性损失函数，强制结合主要落在CDR区域，解决了生成抗体靠框架区接触抗原的问题。

Chai Discovery的Chai系列模型。该公司于2026年7月完成4亿美元C轮融资，估值38亿美元。其Chai-2模型在52个此前没有已知抗体结合物的全新靶点上，整体命中率为15.5%，每个靶点仅设计不到20个分子。相比传统计算方法通常低于0.1%的命中率，已提升了两个数量级。部分设计的结合亲和力达到了皮摩尔级。

这些成果共同指向一个趋势：抗体发现正从“随机筛选”走向“可编程分子工程”。

环肽设计的新突破

2026年7月，在世界人工智能大会（WAIC 2026）上，分子之心宣布MMDesign在环肽从头设计领域取得关键突破。在p53-MDM2这一经典PPI难成药靶点上，首轮设计的21条候选环肽中，16条获得实验命中，命中率超过70%，最优候选分子的结合亲和力达到13.7微摩尔。

环肽药物被认为是攻克蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点的“杀手锏”——它兼具小分子的组织渗透性和抗体的靶点识别能力。但其序列、环化方式与三维结构高度耦合，设计门槛极高。AI能在仅生成约20条分子的情况下精准命中多个候选物，标志着分子生成技术正从"概念验证"走向“产业可用”。

三、功能优化：让好的蛋白质更好

AI驱动的毒素改造

回到本文开篇提到的《自然-通讯》论文。研究人员解析了昆虫钠离子通道NavPaS与两种昆虫选择性毒素（Av3和LqhαIT）的复合物结构，分辨率分别达到2.8埃和2.9埃。

基于这些结构信息，研究团队发现两种毒素虽然结合在VSD4的不同位点，但通过相似的机制——将S4螺旋稳定在去激活构象——来抑制钠通道的快速失活。利用这些结构洞察和AI驱动的蛋白质设计工具，他们对LqhαIT进行了改造，获得了杀虫效力翻倍的变体，并经杀虫生物测定确认。

这项研究展示了一个完整的“结构解析-AI设计-实验验证”闭环：从理解毒素-通道相互作用的分子机制，到AI辅助设计更高效的变体，再到生物测定确认效力提升。

产业实践中的功能优化

在产业应用中，AI功能优化已经产生了多个令人瞩目的案例。

长效抗体药物设计。运用AI技术对抗体进行工程化改造，仅用2个月完成两轮干湿闭环迭代，获得10个以内达到预期的候选分子，改造后的抗体具有超强的pH敏感性，有望显著延长半衰期。

疫苗优化。基于NewOrigin大模型对蛋白疫苗的稳定性和表达量进行多目标优化，动物实验显示疫苗产生的中和抗体滴度优于已公开专利的蛋白疫苗。

酶的稳定性优化。分子之心为某头部企业优化关键生产用酶，将该酶的半衰期从2.3小时提升至2000小时，Tm值提高15°C，突破了工业化生产的成本瓶颈。这意味着该酶在实际生产中的使用寿命提升了近870倍。

这些案例的共同特点是：AI不仅在单一维度上优化蛋白质，而是将可溶性、稳定性、表达量、亲和力等多个指标纳入统一的优化框架。

四、一位抗体研发者的MOS初体验

作为从事抗体研发十多年的从业者，传统抗体发现的痛点李老师再熟悉不过——拿到一个新靶点，从免疫、建库到筛选，动辄半年起步，能否命中理想表位全凭运气。当看到AI在12个治疗性靶点上交出超过90%命中率的成绩单时，李老师看到的不是一个新闻标题，而是熟悉了十年的工作逻辑，可能正在被重写。

近期，分子之心正式开放了MoleculeOS（MOS）平台的测试入口并将MMFold在内的多个核心模型及能力同步在平台上优先开放。作为抗体研发的“老兵”，李老师第一次体验了AI驱动的抗体研发流程。

李老师并没有挑一个“容易出结果”的靶点来做测试，而是选择了一个此前团队反复尝试却始终未能获得高质量复合物结构的靶点。

将抗原序列和候选抗体序列上传至MOS平台，调用其中的MMFold模型进行抗原-抗体复合物结构预测。令人意外的是，仅用不到一小时，平台就返回了高精度的复合物结构——界面残基的排布与后续通过冷冻电镜解析的真实结构高度吻合，关键结合区域的RMSD（均方根偏差）控制在1埃以内。

“做了这么多年抗体，第一次有种‘被精准制导’的感觉。”李老师坦言，过去要靠大量突变实验一点点摸索结合界面，现在AI先把结构框架搭好了，实验设计的针对性完全不一样了。她特别提到，平台不仅给出预测结构，还自动标注了界面热点残基和潜在的亲和力优化位点，为后续的抗体工程化改造提供了清晰的路线图。

试用入口：https://mos.moleculemind.com/

“但这次体验让我感触最深的，其实不是MMFold的预测精度本身——分子之心在抗体设计的各项benchmark数据，我来之前就看过。真正意外的，是整个使用流程的体验：上传序列、选择模型、获得结构、查看热点标注——这些原本需要切换多个工具、手动判读结果、再手工衔接的环节，在一个平台上被串联成了完整的闭环”，李老师反馈。标注的热点残基信息直接为后续的抗体工程化改造提供了路线图。而以前，这一步需要花几天时间查阅文献、比对序列、结合结构逐一分析。

结构预测只是一个入口。如果MMDesign等从头设计功能在同一平台上线，从结构预测、突变设计到亲和力评估的全流程将被整合进一个系统中，抗体研发的迭代周期将被彻底重写。

李老师表示，她也在持续关注平台上MMDesign等设计相关功能的开放进展，期待未来能在同一个平台上完成从结构预测到抗体从头设计的全流程。

五、从工具到系统：AI制药的系统智能时代已经到来

单点工具的局限

过去几年，AI在蛋白质结构预测、抗体设计、分子生成和功能优化等方向不断突破。但在真实产业场景中，模型突破并不等于研发效率跃迁。

一个典型的大分子研发任务涉及靶点分析、序列建模、结构预测、结合界面判断、突变设计、亲和力评估、稳定性评估、可开发性分析和实验验证等众多环节。过去，这些环节分散在不同工具和团队之间，研发人员需要手动调度流程，结果也难以统一沉淀。

传统“工具栈+人工调度”模式，正成为AI技术向产业价值转化的核心瓶颈。

系统级基础设施

2026年7月，分子之心正式面向产业界开放其AI原生生物经济操作系统MoleculeOS（MOS）。这不是一个停留在概念阶段的趋势展望，而是一套已经在产业实践中运转的系统级解决方案。MOS的核心变化是将“研发意图”作为系统入口——研究人员不再上传序列执行单一预测任务，而是直接提出目标，系统自动拆解任务、调度模型、完成评估并给出决策建议。

这标志着AI制药已经从“工具智能”迈入“系统智能”时代。AI的角色不再仅仅是生物规律的“预测者”，而是真正成为研发流程的“组织者”和“加速器”。

更深层的价值在于：每一次从研发意图到最终结论的完整链路，都被自动沉淀为结构化研发资产。当团队启动下一个项目时，历史项目的计算参数、筛选逻辑和决策依据都可以被直接调用。研发不再是从零开始的重复劳动，而是在一套持续积累、持续进化的体系中不断加速。

竞争焦点的转移

一个明确的信号正在释放：AI大分子设计的竞争，不只是“生成更多分子”，而是"更准确地生成值得实验验证的分子"。

Chai Discovery选择“只做软件、不建管线”的轻资产模式，通过平台授权与药企深度合作；分子之心则构建“理解-设计-运营”三层全栈体系，从基础模型到操作系统全覆盖。不同的商业策略背后，是对同一个趋势的判断：AI正在从辅助科研工具，逐步成为新药研发的重要基础设施。

结语

回顾AI制药的发展脉络，一条清晰的路径浮现出来。

蛋白质结构预测解决了“理解”问题——AI学会了从序列推断结构。抗体设计和分子生成解决了“创造”问题——AI开始根据功能需求设计全新分子。功能优化解决了“改进”问题——AI能够对已有蛋白质进行多目标优化。而系统级基础设施正在解决"整合"问题——将这些能力组织成完整的研发流程。

从2016年许锦波首次证明深度学习可以提升蛋白质结构预测精度，到2026年AI抗体设计平台实现超过90%的靶点成功率，短短十年间，AI制药已经从一个学术概念，发展为正在改变产业格局的现实力量。

“海量筛选、被动试错”的传统药物研发逻辑正在被AI颠覆。我们已经进入可编程、定制化的AI设计时代。

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