文献速递｜气道重塑如何维持2型炎症？最新研究发现基底膜可持续激活TSLP通路

导语

重塑相关细胞外基质本身可能通过激活TSLP信号维持2型炎症，为理解持续性气道炎症提供了新的机制视角。

研究标题

网状基底膜重塑调控哮喘支气管上皮细胞黏附、屏障完整性及炎症信号传导

研究目的

哮喘气道的网状基底膜（RBM）重塑表现为胶原-I、胶原-III和纤连蛋白沉积增加，这一病理特征已被广泛表征并用于疾病严重度评估。然而，既往研究主要聚焦于RBM增厚的形态学描述，对于细胞外基质（ECM）组分改变如何功能性地影响支气管上皮细胞的屏障修复能力及炎症介质释放，目前仍缺乏系统性证据。本研究旨在系统比较与RBM重塑相关的ECM蛋白（胶原-I、胶原-III、纤连蛋白）与正常基底膜组分（胶原-IV、层粘连蛋白）对原代支气管基底上皮细胞黏附、铺展、屏障形成的影响，并探究不同ECM蛋白是否差异性地调控上皮源性警报素及炎症因子的释放。

研究方法

本研究为体外实验研究，采用原代人支气管基底上皮细胞进行功能学评价。原代支气管上皮细胞来源于6例无呼吸系统疾病的健康对照供体和7例自幼年起确诊的哮喘供体（其中6例为致死性哮喘）。采用电细胞-基质阻抗传感技术（ECIS），将细胞接种于分别包被50µg/mL胶原-I、胶原-III、胶原-IV、纤连蛋白、层粘连蛋白或牛血清白蛋白（BSA，蛋白对照）的电极阵列上连续监测72小时。通过高频电容评估细胞黏附动力学，高频电阻评估细胞铺展，低频电阻评估紧密连接屏障形成。评估48小时培养上清液中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-11的ELISA定量。

研究结果

健康对照组6例（平均年龄15.2±8.5岁）和哮喘组7例（平均年龄14.1±4.1岁），哮喘组中71.4%使用短效β2受体激动剂，42.9%使用吸入糖皮质激素，均未接受生物制剂治疗。

• 细胞黏附：在所有ECM基质上，胶原-I促进最快速的上皮细胞黏附（半衰期7.1小时），其次为纤连蛋白（7.9小时）、胶原-IV（8.6小时）和胶原-III（10.5小时），而层粘连蛋白（22.9小时）和BSA对照（29.1小时）的黏附动力学较慢。对照组与哮喘组之间的总体黏附能力无显著差异，但哮喘来源细胞在纤连蛋白（p=0.003）和层粘连蛋白（p=0.005）上的黏附曲线形态显著优于对照。

• 细胞铺展：胶原-I同样促进最快速的细胞铺展，哮喘来源上皮细胞在胶原-I（p=0.0008）、胶原-IV（p=0.03）和纤连蛋白（p=0.008）上的铺展速度快于对照来源细胞，提示哮喘上皮细胞对重塑ECM微环境具有增强的内在反应性。

• 屏障形成：胶原-I和纤连蛋白显著缩短上皮屏障建立所需的半衰期（速率常数K显著高于层粘连蛋白和BSA，p<0.05）。所有ECM基质最终均可在45小时内支持完整屏障形成，但胶原-I尤其在哮喘来源细胞中加速了屏障建立的动力学过程。

• 细胞因子释放：对照组与哮喘组之间细胞因子释放无显著差异，故合并分析。培养于胶原-I和胶原-III上的上皮细胞分泌的TSLP水平显著高于层粘连蛋白和BSA对照（p<0.01和p<0.05）。IL-6、IL-8和IL-11在各ECM条件间无显著变化。

本研究也存在一定局限性：首先，阵列上的测量仅限于单层实验，而细支气管上皮为假复层上皮（基底细胞、分泌细胞和纤毛细胞）。研究聚焦修复起始阶段的基底细胞，未涉及后续分化过程。其次，研究纳入上皮细胞数量较少（对照6例，哮喘7例），且主要来自致死性哮喘患者，结果外推至轻、中度患者受限。第三，细支气管上皮细胞传代能力有限，重复评估多种ECM蛋白时，样本量受限。 第四，每种ECM条件仅能回收1 mL培养液，限制了ELISA重复检测。最后，ECM蛋白来源于不同物种，可能会引入蛋白质结构和整合素结合特性的变异性。

研究结论

本研究提供了直接的功能学证据，表明哮喘气道RBM重塑并非单纯的结构性后果，而是一个功能活跃的微环境调控因素。重塑RBM中富集的纤维性胶原-I、胶原-III和纤连蛋白可加速支气管基底上皮细胞的黏附、铺展和屏障重建，提示RBM重塑可能在上皮损伤后促进早期修复。然而，胶原-I和胶原-III同时选择性地增强上皮源性预警素TSLP的分泌，而不引起IL-6、IL-8等广谱促炎因子的变化，表明重塑ECM可能通过特异性激活TSLP通路维持2型炎症信号。研究揭示了气道重塑与持续性TSLP高表达之间的潜在机制联系：即便在无活动性感染或过敏原暴露的情况下，重塑的RBM ECM本身即可驱动上皮TSLP释放，维持气道的“炎症预激”状态，提示即使在气道结构性改变已经建立的患者中，阻断TSLP仍可能中断由ECM重塑驱动的2型炎症恶性循环。

【文末答题】

参考文献：

[1] Hsieh A, Barker-Mulleder J, Yang CX, Fouadi M, Hackett TL. Reticular Basement Membrane Remodelling Regulates Bronchial Epithelial Attachment, Barrier Integrity and Inflammatory Signalling in Asthma. Adv Respir Med. 2026 Jun 10;94(3):38.

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审批编码：CN-191009过期日期：2027-08-06

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