Cell Rep｜马强团队揭示PLCd4信号介导NLRP3炎症小体激活促进热射病组织损伤

随着全球气候变暖以及城市热岛效应加剧，持续性高温天气出现频率增加，热射病（ heat stroke, HS ）及 热 相关 疾病 住院风险也随之上升【1】。热射病可引发系统性炎症反应和多器官损伤，严重 时进展 为多器官功能障碍综合征。尽管快速降温和器官支持治疗是目前救治热射病的关键措施 。然而，临床观察发现，部分患者即使体温得到有效控制，炎症反应和器官损伤仍可继续发展【2，3】。这提示热暴露可能在细胞内启动某种持续炎症程序， 推动组织损伤进一步发展 ， 但其关键分子机制仍不清楚。

NLRP3 炎症小体，可由多种细胞应激信号激活，并通过促进 caspase-1 活化、 GSDMD 裂解以及 IL-1β/IL-18 成熟释放，引发炎症反应【4】。既往研究提示 NLRP3 炎症小 体参与热 射病相关组织损伤【5】， 同时，课题组前期证明，肝脏巨噬细胞 NLRP3 炎症小体的激活促进热射病肝损伤【6】。基于巨噬细胞在不同组织均有分布的基础，热射 病条件 下组织中的巨噬细胞对组织损伤的作用未知；同时，高温 热应激如何在巨噬细胞中转化为 NLRP3 炎症小体组装信号仍有待阐明。

近日，南方医科 大学马强团队在Cell Reports发表题为PLCd4 signaling-mediated PI4P synthesis drives macrophage NLRP3inflammasomeactivation to promote heat stroke-induced tissue injury的研究论文。 该研究发现， 组织巨噬细胞 NLRP3 炎症小体 激活对热射 病组织 损伤具有重要作用。热应激增强PLCd4相关信号，促进高尔基体相关膜结构中的DAG积聚，进而募集PKD1并促进PI4KB磷酸化。活化的PI4KB增加PI4P合成，使NLRP3向PI4P富集的膜平台聚集，促进ASC斑点形成、caspase-1活化以及IL-1β和IL-18释放，最终推动全身炎症和多器官损伤。抑制PLC信号或敲低Plcd4能够减轻热射病相关炎症和组织损伤，并改善动物生存。

研究团队首先通过全身性 Nlrp3 敲除、 NLRP3 抑制剂 MCC950 、 髓系细胞 特异性 Nlrp3 缺失以及巨噬细胞清除等多种策略发现， 热射病可显著激活 多 组织中 F4/80 阳性巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β 和 IL-18 释放，并加重多器官损伤和死亡。 体外实验进一步显示，热应激可直接诱导巨噬细胞中 NLRP3 表达、 ASC 斑点形成、 caspase-1 活化和 GSDMD 裂解； 即使撤除热刺激，炎症小体活化和炎症因子释放仍可持续 进行 。

其次，研究发现 热应激可促进 PI4P 与 NLRP3 在高尔基体相关膜结构中积聚 。对不同 PI4 激酶进行药理学抑制和 基因敲低后 发现， PI4KB 是热应激诱导 PI4P 生成和 NLRP3 炎症小体组装的主要功能性调控分子之一。 进一步机制研究表明， 热应激通过增强 PLCd4 相关信号，促进 DAG 在 TGN/ 高尔基体相关区域积聚，进而募集 PKD1 并增强 PI4KB 磷酸 化相关 信号。 PI4KB 的 Ser294 突变削弱 PI4P 生成及炎症小体激活，支持 PLCd4–DAG–PKD1–PI4KB–PI4P 信号 轴参与热 应激条件下 NLRP3 的空间组装。

最后， Plcd4 敲低可 显著降低热应激诱导的 DAG 积聚、 PKD 募集、 PI4KB 磷酸化、 PI4P 生成、 ASC 斑点形成及 IL-1β/IL-18 释放。动物实验中， PLC 抑制剂 U73122 以及 AAV9 介 导的多组织 Plcd4 敲低均 可减少组织巨噬细胞中的 NLRP3 和 IL-1β 信号 ，降低器官损伤指标并提高生存率，表明靶向 PLCd4 相关信号可能为热射病持续性炎症和多器官损伤提供新的干预方向。

综上所述，该研究提出了一个热射病诱导巨噬细胞炎症小体激活的新机制 ， 将热应激、 膜脂重塑 、炎症小 体空间 组装和器官损伤连接起来，为解释热射病患者降温后炎症仍可能持续提供了新的机制依据，也提示靶向 PLCd4–DAG–PKD1–PI4KB–PI4P 信号轴，可能成为控制热射病持续性炎症和保护器官功能的新策略。

南方医科大学第七附属医院博士后韦日庆为论文的第一作者， 南方医科 大学马 强 和 河南大学李茹 为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117701

制版人：十一

参考文献

1. Liao, S., Pan, W., Wen, L., Chen, R., Pan, D., Wang, R., Hu, C., Duan , H., Weng , H., Tian, C., et al. (2025). Temperature-Related Hospitalization Burden under Climate Change.Nature644, 960–968. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09352-w.

2. Epstein, Y., and Yanovich , R. (2019). Heatstroke.N. Engl. J. Med.380, 2449–2459. https://doi.org/10.1056/NEJMra1810762.

3 . Bouchama , A., Abuyassin , B., Lehe , C., Laitano , O., Jay, O., O’Connor, F.G., and Leon, L.R. (2022). Classic and exertional heatstroke.Nat. Rev. Dis. Primers8, 8. https://doi.org/10.1038/s41572-021-00334-6.

4 . Paik, S., Kim, J.K., Silwal , P., Sasakawa , C., and Jo, E.K. (2021). An update on the regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome activation.Cell. Mol.Immunol.18, 1141–1160. https://doi.org/10.1038/s41423-021- 00670-3.

5. Zhang, Z., Wu, X., Zou, Z., Shen, M., Liu, Q., Zhangsun , Z., Zhao, H., Lei, W., Wang, Z., Dong, Y., et al. (2024). Heat stroke: Pathogenesis, diagnosis, and current treatment.Ageing Research Reviews100, 102409. https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102409 .

6. Li, R., Wei, R., Liu, C., Zhang, K., He, S., Liu, Z., Huang, J., Tang, Y., An, Q., Lin, L., et al. (2024). Heme oxygenase 1-mediated ferroptosis in Kupffer cells initiates liver injury during heat stroke.ActaPharm. Sin.B 14, 3983–4000. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.007.

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘