胃癌腹膜转移的治疗范式演进：从循证困境到精准综合策略的系统性整合

*仅供医学专业人士阅读参考

剖析胃癌腹膜转移的诊疗困境与证据缺口，整合精准系统治疗与区域治疗新策略。

胃癌是全球范围内发病与死亡负担最重的恶性肿瘤之一。多数患者在初诊时已处于局部进展期或转移阶段，其中腹膜转移是最常见的播散模式之一。腹膜转移的发病机制大体符合经典的“种子与土壤”假说。原发灶脱落的肿瘤细胞作为“种子”，穿透胃壁进入腹腔形成游离癌细胞；腹膜微环境作为“土壤”，其淋巴孔和乳斑区域因间皮层不连续而成为肿瘤细胞定植的高风险部位。此后，肿瘤细胞借由与间皮细胞的相互作用黏附并穿透间皮层及基底膜，进入腹膜下层。在转化生长因子-β等介导的免疫抑制机制及肿瘤相关成纤维细胞的协同作用下，肿瘤细胞最终成功定植并形成腹膜转移灶。临床上，游离癌细胞既可源自肿瘤侵袭性生长过程中的自然脱落，亦可来自诊疗操作所致的医源性播散。

在诊疗层面，胃癌腹膜转移长期面临多重困境。早期症状缺乏特异性，易与其他腹部疾病混淆；常规影像学检查对微小腹膜种植灶的敏感性有限；腹腔镜及腹膜活检则高度依赖术者经验。更重要的是，腹膜-血浆屏障（PPB）的存在、难治性腹水、肿瘤微环境的异质性及多种免疫抑制机制共同限制了药物渗透，削弱了系统治疗与局部治疗的双重获益。由于早期诊断困难、生存期短、预后差，胃癌腹膜转移患者长期被排除于多数III期临床试验之外，导致针对这一亚群的高级别证据持续匮乏。

在诊断技术方面，增强CT仍是当前胃癌腹膜转移分期评估的主要影像学工具，但对微小腹膜种植灶敏感性有限，容易低估腹膜肿瘤负荷。弥散加权磁共振成像（DWI-MRI）可在一定程度上提高检出率，而18F-FDG PET/CT对小病灶以及弥漫型、印戒细胞型和黏液腺癌的识别能力有限，因此并不推荐作为常规分期工具。近年来，成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT（FAPI-PET/CT）在小体积或弥漫型腹膜转移中的检出能力显示出潜力，但目前仍受限于示踪剂可及性、标准化及成本问题。对于隐匿性腹膜转移，腹腔镜联合腹腔灌洗细胞学检查及靶向活检仍是提高检出率的重要方式，可额外识别20%–40%的影像阴性患者。此外，液体活检、CT影像组学及人工智能模型也被用于预测隐匿性或异时性腹膜转移，但目前仍主要处于探索阶段。

研究结果

精准系统治疗的生物标志物驱动策略

胃癌腹膜转移本质上是晚期胃癌的一种局部区域性转移表型[1]，系统化疗仍为治疗基石，但其疗效有限。随着分子分型与免疫治疗的快速发展，生物标志物驱动的个体化联合策略已成为改善预后的核心路径。当前临床实践中，程序性死亡配体-1联合阳性评分（PD-L1 CPS）、微卫星不稳定/错配修复缺陷、人表皮生长因子受体2（HER2）及claudin 18.2构成了系统治疗分层的主要可实施生物标志物。

在免疫检查点抑制剂领域，关键III期试验如CheckMate-649、KEYNOTE-859、ORIENT-16等研究共同确立了PD-1抑制剂联合化疗作为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准地位，获益程度与PD-L1 CPS呈正相关。然而，上述研究均纳入未经选择的转移性人群，未预设腹膜转移特异性分析。现有直接针对腹膜转移亚组的证据主要来自探索性分析：ATTRACTION-2提示腹膜转移患者从PD-1抑制剂中的生存获益弱于无腹膜转移者；ATTRACTION-4中腹膜转移亚组未显示明确生存获益，无进展生存期与总生存期数值上均优于对照组；CheckMate-649的长期随访则显示，整体腹膜转移亚组及CPS≥1患者中未观察到明确的总生存获益，而CPS≥5或≥10者更可能获益。RATIONALE-305是少数预设腹膜转移为分层因子的III期试验，但腹膜特异性生存数据尚未完整报告。综合来看，免疫检查点抑制剂在胃癌腹膜转移中的获益存在异质性，未选择的腹膜转移人群获益减弱，而高PD-L1表达等生物标志物富集亚组可能仍可获益。

错配修复缺陷/微卫星不稳定高表达亚型约占胃癌的4%-10%，对免疫检查点抑制剂高度敏感，为优先免疫治疗人群。然而，一项纳入转移性结直肠癌与胃癌的多中心回顾性研究提示，伴有腹水的腹膜转移错配修复缺陷/微卫星不稳定高表达胃癌患者预后显著劣于无腹水者,提示腹水可能削弱该亚型的免疫获益优势，但该证据仍需前瞻性验证。

图1. ICIs在GCPM中发挥抗肿瘤作用的机制。

HER2与CLDN18.2靶向治疗的腹膜转移特异性证据

HER2过表达或ERBB2扩增见于约15%-20%的胃癌，ToGA试验确立了曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位，KEYNOTE-811进一步显示联合免疫治疗可改善获益。然而，腹膜转移特异性证据极为有限。小样本真实世界数据提示，伴有腹膜转移的HER2阳性患者接受曲妥珠单抗基础化疗后的中位总生存期与无进展生存期均短于无腹膜转移者。后线治疗中，ADC药物德曲妥珠单抗在DESTINY-Gastric系列试验中确立了价值。HER2双特异性抗体如泽尼达妥单抗、KN026及CLDN18.2靶向药物在III期试验中显示了生存获益，但均未报告腹膜转移特异性结局。

区域治疗策略的患者选择依赖性获益

针对腹膜转移特有的腹膜-血浆屏障与难治性腹水问题，区域治疗策略旨在提高腹腔内药物浓度、增强组织穿透并实现重复干预。肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的获益高度依赖患者选择。现有证据表明，仅腹膜肿瘤负荷有限、无或少量腹水、可达到完全或近乎完全细胞减灭（CC-0/1）的患者可能获益。腹膜癌指数较低者通常预后更优，多项回顾性研究提示PCI≤6与更佳生存相关。然而，随机III期GASTRIPEC-I试验未显示总生存的总体获益，仅完全细胞减灭亚组可能更倾向于从腹腔热灌注化疗中获益，PCI分层分析未达统计学显著性。该策略尚未确立为标准治疗，指南推荐亦不一致。加压腹腔内气溶胶化疗通过腹腔镜将化疗药物以加压气溶胶形式递送，旨在改善药物分布均匀性与组织穿透性，并支持重复治疗。重复给药（≥2-3周期）者的更优结局可能受选择偏倚影响。目前该技术仍属研究性质，2024年Delphi共识强调应结合体能状态、腹膜播散范围及系统治疗史进行个体化选择。新辅助腹腔内与系统联合化疗通过静脉、口服及腹腔联合给药方式，部分绕过腹膜-血浆屏障以增加腹腔内药物暴露。早期经验报告了约14.4个月的中位总生存期及腹膜癌指数降低和细胞学转阴率改善。III期DRAGON-01试验摘要报告了总生存获益信号，但需待完整发表验证。

总结

当前胃癌腹膜转移的治疗已从单一的系统化疗逐步演进为生物标志物驱动的精准系统治疗与区域治疗相整合的综合策略。在系统治疗层面，免疫检查点抑制剂、HER2及CLDN18.2靶向治疗已进入临床实践，但其腹膜转移特异性证据仍主要依赖亚组分析或跨人群外推，缺乏前瞻性腹膜转移专属试验的验证。在区域治疗层面，肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗、加压腹腔内气溶胶化疗及新辅助腹腔内与系统联合化疗在高度选择的患者中显示了获益潜力，但获益程度与患者选择标准（腹膜癌指数、细胞学状态、腹水负荷、细胞减灭完整性）密切相关，尚未形成统一的治疗阈值。

核心瓶颈在于：早期诊断困难导致多数患者确诊时已处于晚期；腹膜微环境的免疫抑制特征及药物递送屏障削弱了系统治疗穿透力；高级别腹膜转移特异性证据持续匮乏。未来进展将依赖于三个方向：一是液体活检、影像组学及人工智能模型驱动的早期识别技术成熟；二是以生物标志物、腹膜癌指数、细胞学状态及腹水负荷为分层因素的前瞻性腹膜转移专属试验设计；三是免疫治疗、抗体药物偶联物及嵌合抗原受体T细胞等新兴策略与区域治疗手段的合理整合与时序优化。唯有在精准分层与多模式协同框架下，胃癌腹膜转移的临床结局才可能获得实质性改善。

参考文献

[1] Wang Q, et al. Emerging treatment paradigms for gastric cancer peritoneal metastasis in the era of multimodal precision therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Apr 27;223:105347.

审批编号：CN-185677 有效期至：2027-02-06
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