北京
今天，由复旦大学蓝斐与蔡加彬领衔的研究团队，在Vita上发表一篇重要研究论文。
他们发现，RAS-MAPK信号可启动一套以罕见精氨酸密码子CGA为核心的选择性翻译程序。这个程序通过RSK—METTL13—eEF1A通路提高CGA的解码效率，进而同时增加一批促肿瘤生长和耐药蛋白的产生；在细胞、患者来源类器官和小鼠模型中，干预METTL13可削弱这一效应，并增强RAS通路抑制剂的抑瘤作用。
蓝斐/蔡加彬团队统计发现，人类基因中有约512个基因的CGA使用频率显著偏高，其中相当一部分参与核糖体生成、RNA剪接和细胞周期调控。例如RPL15、SRSF1、CDK4等蛋白，分别涉及蛋白质合成、RNA加工和细胞增殖，很多早已被认为与肿瘤生长或耐药有关。
当RAS-MAPK通路活跃时，下游激酶RSK会在METTL13的第267位丝氨酸加上磷酸基团。这一修饰使METTL13更稳定，催化活性也增强。随后，METTL13促进翻译延伸因子eEF1A第55位赖氨酸二甲基化，帮助核糖体更有效地完成CGA解码。
复旦大学蓝斐和蔡加彬团队的这一里程碑式成果，首次揭示了致癌通路可以通过密码子偏好性在翻译延伸层面直接促癌的全新维度，从而为RAS驱动肿瘤的恶性进展和临床耐药提供了表观翻译层面的全新机制。此外，这个研究不仅确立了METTL13作为肿瘤翻译调控的可成药关键靶点，还提示METTL13磷酸化水平或CGA指数在未来可直接用于肿瘤患者的精准分层与伴随诊断。
未来，研究人员还需进一步开发特异性的METTL13抑制剂，系统评估它对蛋白质合成旺盛正常组织的安全性，并进一步阐明eEF1A甲基化究竟如何加速核糖体对CGA的解码。
参考文献：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0049
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