上海
免疫检查点阻断（ICB）疗法开启了肿瘤治疗的新篇章，但在肝细胞癌中，抗PD-1/PD-L1治疗的整体响应率仅为15%–25%。肿瘤微环境中的代谢异常——尤其是Warburg效应驱动的有氧糖酵解——被认为是免疫逃逸和免疫治疗抵抗的重要推手。近年来，乳酸作为糖酵解的终产物被发现不仅是一种代谢物，还可作为底物驱动组蛋白乳酸化修饰。然而，组蛋白乳酸化修饰如何在肝癌中驱动免疫治疗耐药，其关键下游效应分子是什么，以及能否通过靶向该通路逆转耐药，尚不清楚。
近日，四川大学华西医院吴泓/兰天团队在Cell Reports杂志发表了题为H3K18lactylationdrives CD8+ T cell exclusion and anti-PD-1 resistance in hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究揭示了糖酵解诱导的H3K18乳酸化（H3K18la）通过表观遗传激活关键基因TRPS1和ETV1转录，分别经GLUT1和CCL2介导CD8⁺T细胞杀伤抵抗与排斥，从而驱动抗PD-1耐药。
研究团队首先基接受抗PD-1治疗肝癌患者的临床队列发现，免疫治疗非响应者的肝癌组织具有更高的¹⁸F-FDG PET/CT摄取值（SUVmax）和更高的乳酸含量。在多种组蛋白乳酸化修饰位点中，H3K18la在非响应者中升高最为显著，且其高表达与CD8⁺ T细胞浸润减少、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短显著相关。
为解析H3K18la修饰的下游靶基因，团队整合了ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq多组学分析。结果显示，乳酸处理显著增强了H3K18la在TRPS1和ETV1基因启动子区域的富集，伴随染色质可及性增加和转录水平上调。通过一系列分子生物学实验，研究进一步证实H3K18la对TRPS1和ETV1转录激活的直接作用。
在功能层面，TRPS1通过直接结合GLUT1启动子上调其表达，增强肿瘤细胞的葡萄糖摄取和糖酵解能力，形成H3K18la-TRPS1-GLUT1-糖酵解正反馈环路。Transwell共培养实验表明，TRPS1敲除可特异性增强肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞旁观者杀伤的敏感性，而对直接杀伤无显著影响；体内实验证实TRPS1不影响CD8⁺ T细胞的浸润，而是削弱其杀伤功能。另一方面，ETV1通过转录上调CCL2趋化因子，抑制CD8⁺ T细胞的瘤内浸润。敲低ETV1或阻断CCL2均可显著增加瘤内CD8⁺ T细胞数量。
基于上述机制，团队提出了GLUT1抑制剂BAY-876联合抗CCL2中和抗体与抗PD-1的三联方案。在肝癌原位小鼠模型中，该组合显著抑制了肿瘤生长，并增加了瘤内 CD8⁺ T细胞的浸润和活化。安全性评估未观察到主要脏器毒性。
在临床相关性方面，H3K18la与TRPS1、ETV1、GLUT1、CCL2的表达呈正相关，与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关。低H3K18la/低TRPS1/低ETV1/高CD8表达特征的患者对抗PD-1治疗响应率更高、预后更好。另外在多个独立免疫治疗队列中，上述分子的表达水平同样与治疗应答以及患者生存相关。
综上所述，该研究不仅揭示了H3K18la-TRPS1/ETV1轴可作为预测免疫治疗响应的潜在多分子生物标志物，还提出了GLUT1/CCL2双靶向阻断联合免疫检查点抑制剂的创新策略，为克服肝癌免疫治疗耐药提供了新的干预思路。
本研究由四川大学华西医院肝移植中心吴泓教授、兰天教授担任通讯作者。四川大学华西医院乳腺疾病中心朱江主治医师，肝移植中心戴昕烨博士为论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00839-9
制版人：十一
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