上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
阿尔茨海默病（AD）通过细胞类型特异性的转录组和表观基因组改变，破坏大脑功能，但三维（3D）基因组结构在阿尔茨海默病中的作用，目前仍不明确。
2026 年 7 月 23 日，卡内基梅隆大学计算机学院马坚团队联合华盛顿大学段治军团队等（张洋博士、博士生陆心玥为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Single-cell multiomics connects 3D genome and transcriptome alterations in Alzheimer’s disease 的研究论文。
该研究采用GAGE-seq技术，对阿尔茨海默病患者及年龄匹配的非阿尔茨海默病个体死后脑组织中的单细胞进行基因表达和3D 染色质结构联合分析，揭示了与细胞类型特异性失调相关的染色质重组现象。结合空间转录组学和染色质可及性数据，发现存在反映基因组区室重塑和调控元件重排的异常微环境。AI 预测模型Hicformer表明，3D 基因组特征对于预测阿尔茨海默病相关、细胞类型特异性的基因表达变化至关重要。这项研究确立了高阶染色质改变作为阿尔茨海默病相关分子病理学的一个组成部分，为神经退行性疾病中转录调控与 3D 基因组组织提供了多尺度视角。
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的原因，其特征是脑功能的进行性丧失。许多研究已对不同脑细胞类型中的基因活性变化进行了系统记录；然而，这些变化背后的分子机制仍不清楚。基因活性不仅受 DNA 序列和 DNA 上化学修饰的调控，还受到基因组在细胞核内三维空间折叠方式的影响。目前，人们对阿尔茨海默病中三维基因组结构的变化及其与人类大脑中细胞类型特异性基因失调之间的关系，仍知之甚少。
在这项最新研究中，研究团队旨在确定三维基因组折叠的变化是否与阿尔茨海默病（AD）中被破坏的基因表达程序相关，并探讨这些关联是否能在人类脑组织的单细胞分辨率下被检测到。为此，研究团队采用了GAGE-seq（Genome Architecture and Gene Expression by sequencing）技术，该技术可在同一单细胞中同时测量基因表达和基因组内的物理相互作用。研究团队将这些数据与来自相同供体的染色质可及性信息以及完整组织切片中的空间转录组图谱整合，从而实现了在分子、细胞和组织多个尺度上的综合分析。此外，研究团队还开发了一种基于 Transformer 的预测模型——Hicformer，将 DNA 序列与三维基因组特征相结合，以检验基因组结构在解释阿尔茨海默病相关基因表达变化中的必要性。
在主要的脑细胞类型中，研究团队观察到阿尔茨海默病（AD）患者基因组接触模式存在可重复的改变，包括短程相互作用减少和长程相互作用增加。尽管整体区室模式总体上得以保留，但活跃与非活跃基因组区域之间的混合程度增加，表明区室分离功能减弱。这些结构变化与疾病相关通路的广泛、细胞类型特异性的转录重编程相关，研究团队进一步将这些调控程序与当前阿尔茨海默病临床试验靶点的现状进行了关联。
在染色质可及性鉴定的调控元件中，启动子近端相互作用减弱，而中程调控相互作用则相对增强，尤其是在与染色质环结构相关的位点上。与此同时，研究团队观察到阿尔茨海默病相关的关键细胞程序发生改变，包括小胶质细胞中衰老相关激活以及女性中 X 连锁基因的性别依赖性失调，并伴有相应位点的三维基因组变化。
Hicformer模型预测表明，三维基因组特征在解释阿尔茨海默病相关基因表达方面，提供了超越 DNA 序列本身的信息，从而能够优先识别那些通过染色质相互作用介导其效应的远端调控元件。将这些分子特征与空间转录组学数据整合，进一步将其置于组织背景中，揭示了阿尔茨海默病中细胞微环境的改变以及基因程序空间协调性的紊乱。从而通过统一的多模态分析，将基因组结构、基因调控和组织组织联系起来。
阿尔茨海默病中的三维基因组重塑
总的来说，这些结果提供了一幅多尺度图谱，将三维基因组重塑与阿尔茨海默病（AD）中细胞类型特异性的基因表达变化及组织空间结构联系起来。该研究确立了基因组折叠作为与阿尔兹海默病病理相关的关键调控层次，并为机制性假说的生成提供了框架和资源，包括对调控元件以及阿尔茨海默病相关的基因程序进行优先排序，以供未来功能验证和治疗探索使用。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz1652
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
