上海
脊髓损伤后内部环境极度复杂，传统研究难以区分不同位置、不同时间下细胞的具体作用。
基于此，2024年7月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦和暨南大学李昂团队在《Developmental Cell》杂志发表了“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2” 发现独特星形胶质细胞亚群并揭示IGFBP2的治疗潜能。
在本研究中，作者解析了受伤小鼠脊髓的时空组织结构，通过分析现有的单细胞RNA测序数据集并结合作者的空间转录组数据，描绘出了一类表达Igfbp2的星形胶质细胞亚群；这类细胞在SCI后从白质迁移至灰质并转变为反应性状态。进一步研究发现，Igfbp2的上调促进了星形胶质细胞的迁移、增殖和反应性，而其分泌的IGFBP2蛋白则能促进神经突生长。最后，作者在体内小鼠SCI模型中证实，IGFBP2能减少神经元丢失并显著改善功能恢复（）。
图一解析小鼠脊髓损伤的时空转录组学变化
作者对C57BL/6J小鼠第十胸椎水平的脊髓进行完全横断损伤，在伤前及伤后3、24、72小时四个时间点对小鼠的脊髓切片进行检测并因此获得了高质量的空间转录组数据。
分析发现，损伤评分和相关基因的表达与损伤时间、距离及脊髓解剖结构密切相关，通过技术手段鉴定出对应脊髓不同解剖区域的基因表达簇，随着损伤发展，解剖区域边界逐渐模糊。整体来看，脊髓的解剖区域和损伤时间是影响基因表达差异的主要因素，脊髓损伤后，白质区域的基因表达发生明显变化，髓鞘相关功能减弱，同时出现星形胶质细胞激活和免疫细胞浸润的情况。
图二 Astro-WM和Astro-GM表现出截然不同的脊髓损伤诱导反应
脊髓中原本存在两类特性迥异的星形胶质细胞即擅长迁移的白质纤维型（Astro-WM）和相对静止的灰质原浆型（Astro-GM）；当脊髓受损时，原有的灰质细胞在转录组层面迅速减少甚至“消失”，而白质细胞则被激活，不仅在数量上显著增加，更展现出强大的迁移能力，从白质长途奔袭跨越边界进入灰质区域；
通过空间转录组分析、增殖迁移评分计算以及关键的体内荧光谱系追踪实验，结果证明：伤后在灰质中出现的那些形态肥大、处于反应状态的新细胞群主要源于白质细胞的迁移与转化；这一发现不同以往认为损伤反应主要靠局部细胞增殖。
图三 Igfbp2促进星形胶质细胞的迁移、增殖及反应性并促进神经突生长
作者通过原代细胞实验证实：在星形胶质细胞中过表达Igfbp2能显著促进其迁移、加速增殖并诱导其形成分支更多的反应性形态，而敲低该基因则产生相反效果；
更重要的是，研究发现Igfbp2具有关键的“非细胞自主”神经保护功能，无论是通过过表达Igfbp2的星形胶质细胞分泌的条件培养基，还是直接添加重组Igfbp2蛋白均能显著促进神经元神经突的生长，反之敲低则抑制生长；结合空间转录组分析发现，体内迁移至灰质的损伤诱导型星形胶质细胞中Igfbp2的高表达与神经元存活率呈正相关，该结果证明，Igfbp2的上调不仅增强了星形胶质细胞自身的修复活性，还通过分泌机制直接支持了神经元的轴突再生与存活。
总结
该研究通过全面的空间转录组分析，为解析脊髓损伤后的时空重组机制提供了丰富的数据资源；在此基础上，作者进一步在空间上鉴定出一类特殊的损伤诱导型迁移星形胶质细胞亚群，该亚群能够分泌IGFBP2蛋白，而且能在脊髓损伤后展现出强大的神经保护作用。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.016
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