PD-L1预测受限，程向东团队精准定位胃癌围术期治疗“真获益人群”

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tsMHC-II——精准围术期免疫治疗的新航标

整理 | 静秋

胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJC）近半数患者初诊即为局部晚期，预后不佳。尽管以替吉奥（SOX）/卡培他滨（XELOX）+奥沙利铂为基础的围术期化疗是标准治疗，但患者5年总生存（OS）率仍不理想。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期GC/GEJC一线治疗中捷报频传，但在围术期阶段的获益却因缺乏可靠的预测生物标志物而受限。

近期，浙江省肿瘤医院程向东教授团队在Cancer Cell发表Mountain-02研究，首次证实肿瘤特异性MHC-II（tsMHC-II）可作为独立于PD-L1的新型预测生物标志物，精准筛选围术期免疫治疗的潜在获益人群[1]。

图1：研究截图

以tsMHC-II为“导航仪”的围术期免疫治疗

Mountain-02是一项在中国4家临床中心开展的随机、开放标签、生物标志物分层的II期试验。共纳入136例可手术的cT3-4aN+M0期GC/GEJC患者，所有患者均经基线活检检测tsMHC-II表达状态，并按tsMHC-II阳性/阴性及胃癌组织学（Lauren）分型（弥漫型vs肠型/混合型）进行分层。

随后按1：1随机分配至：

• 围术期替雷利珠单抗联合化疗组（A臂：tsMHC-II阳性；C臂：tsMHC-II阴性）：术前3周期替雷利珠单抗（200mg，d1，Q3W）+研究者选择SOX或XELOX方案，术后3周期联合方案后继续替雷利珠单抗单药维持至多11周期。

• 围术期化疗单药组（B臂：tsMHC-II阳性；D臂：tsMHC-II阴性）：术前3周期SOX/XELOX，术后3周期相同方案。

主要终点为tsMHC-II阳性人群中，替雷利珠单抗联合化疗组对比化疗单药组的主要病理缓解（mPR，定义为残留肿瘤细胞≤10%）率。

次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、R0切除率、无事件生存期（EFS）及OS等。

阳性飙升、阴性持平：tsMHC-II划开疗效分水岭

自2024年5月17日至2025年2月28日，136例患者（tsMHC-II阳性68例、阴性68例）全部完成入组随机。

四组患者基线特征总体均衡，中位年龄约62岁，男性占多数，肠型/混合型约占60%，弥漫型约40%，研究手术切除率在各组均超过82%，其中A臂达97.1%，充分保证了围术期治疗的可手术性。

截至2025年5月30日，绝大多数患者完成了至少1个周期术后治疗，治疗依从性良好。

1、主要终点：tsMHC-II阳性人群显著获益

在tsMHC-II阳性患者中，替雷利珠单抗联合化疗组的mPR率高达61.8%，而化疗单药组仅为26.5%，两组差异具有极显著统计学意义（p=0.003）（图2A）。该结果达到了预设的主要终点，并在意向性治疗（ITT）人群中验证了联合方案的优效性。同时，该人群的pCR率也呈现出联合治疗组的明显优势（32.4% vs 11.8%）。

2、关键次要终点：tsMHC-II阴性人群未获益

值得高度关注的是，在tsMHC-II阴性人群中，联合治疗组与化疗单药组的mPR率几乎无差异（23.5% vs 26.5%，p=0.787），pCR率亦相似（5.9% vs 8.8%）。这表明在tsMHC-II阴性患者中增加替雷利珠单抗未带来额外的病理缓解获益。

进一步交互分析显示，治疗效应与tsMHC-II状态之间存在显著交互作用（交互p=0.031），充分证实tsMHC-II可作为围术期免疫治疗获益与否的分层标志物。

3、联合治疗臂内头对头比较：tsMHC-II阳性vs阴性

即便同在免疫联合化疗组内，tsMHC-II阳性患者的mPR率（61.8%）亦显著高于阴性患者（23.5%），p=0.001；pCR率同样相差悬殊（32.4% vs 5.9%，p=0.006）（图2B）。这一“同一方案、不同标志物状态、疗效天壤之别”的鲜明对比，进一步强化了tsMHC-II的预测价值。

图2：（A）根据tsMHC-II表达水平，各治疗组中达到mPR的患者。（B）根据tsMHC-II表达水平，各治疗组中达到pCR的患者。

4、亚组分析：弥漫型胃癌的启示

研究还按Lauren分型进行了探索性分析：

• 在肠型/混合型tsMHC-II阳性患者中，联合治疗组的mPR率相比化疗组呈现显著优势（68.2% vs 33.3%，p=0.022）；

• 在弥漫型tsMHC-II阳性患者中，尽管样本量有限，但联合组mPR率仍可见数值上的提升（50.0% vs 22.2%）。

这一发现尤为重要——弥漫型胃癌通常预后更差、对化疗不敏感，tsMHC-II有望为此类难治亚型开辟新的精准治疗路径。

机制基础探讨：PD-L1“失灵”之后：

研究进一步探究了tsMHC-II与PD-L1的关系。

在联合阳性评分（CPS）≥1或≥5的患者中，MHC-II阳性者的mPR率均显著高于MHC-II阴性者，而PD-L1表达本身与病理缓解无显著相关性。这提示MHC-II是独立于PD-L1的预测因子。

单细胞测序及多色免疫组化进一步揭示，应答者以Mac-CXCL9及效应T细胞浸润为主，非应答者则以Mac-SPP1及Treg等免疫抑制亚群富集为特征，为MHC-II通过提呈抗原激活T细胞应答提供了机制佐证。

“加量不加害”：联合免疫治疗的安全性“体检报告”

在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与化疗单药组的治疗相关不良事件（TRAE）总体相似。3-4级TRAE发生率在tsMHC-II阳性联合组为23.5%（8/34），化疗组为26.5%（9/34）；在tsMHC-II阴性联合组为26.5%（9/34），化疗组为17.6%（6/34）。因TRAE导致治疗终止的患者在各组中比例均较低（0-17.6%）。

值得注意的是，免疫相关不良事件（irAE）发生率在tsMHC-II阳性与阴性患者间无显著差异（11.8% vs 17.6%，p=0.493），且多数为1-2级，仅4例tsMHC-II阴性患者发生3级irAE（各1例分别为心肌炎、肝炎、肺炎及结肠炎）。总体而言，替雷利珠单抗联合SOX/XELOX方案安全性可管理，未观察到新的安全信号。

研究亮点：

本研究具有以下三大突出亮点：

其一，首创性。这是全球首个基于tsMHC-II生物标志物分层的前瞻性、随机围术期免疫治疗试验，为GC/GEJC围术期精准免疫治疗提供了高级别循证医学证据。

其二，数据卓越。在tsMHC-II阳性患者中，联合治疗mPR率高达61.8%，较化疗单药提升逾35个百分点（绝对值），这一效应量在围术期胃癌免疫治疗领域中极为突出。作为参照，MATTERHORN研究中度伐利尤单抗联合FLOT方案在整体人群中的pCR率为19%，而本研究的pCR率在tsMHC-II阳性人群中达到32.4%。

其三，区域适用性。本研究采用的SOX/XELOX方案是东亚地区胃癌围术期治疗的主流选择，研究证实其与替雷利珠单抗联合可在东亚人群中达到与西方MATTERHORN研究中FLOT+免疫方案相当的疗效水平。这为亚洲临床实践提供了直接可参考的本土数据。

临床启示与局限分析

本研究的核心临床启示在于：tsMHC-II有望成为围术期免疫治疗的伴随诊断标志物。

• 对于tsMHC-II阳性的局部进展期GC/GEJC患者，强烈推荐围术期化疗联合PD-1抑制剂以最大化病理缓解深度。

• 而对于tsMHC-II阴性患者，则可能需要避免不必要的免疫治疗暴露及其潜在毒性与经济负担，或探索其他联合策略（如双免疫、抗血管生成联合等）以突破疗效瓶颈。

研究者亦坦诚指出研究局限性：样本量仍相对较小（每组约34例），EFS和OS数据尚不成熟（中位随访16.3个月，仅观察到22例事件），无法进行中位生存时间的正式估算。此外，tsMHC-II的检测判读标准化和不同中心间的一致性仍需进一步验证。

结语

综上可知，Mountain-02研究无疑为GC/GEJC围术期免疫治疗的精准化迈出了关键一步。肿瘤特异性MHC-II这一生物标志物的发掘与验证，有望从根本上改变当前“一刀切”的围术期治疗模式，推动胃癌围术期治疗正式迈入生物标志物指导的精准免疫治疗新时代。后续更大规模的III期验证研究及长期生存随访结果，值得全球学界共同期待。

参考文献：

[1] Xu Z, Hu C, Yang L, et al. Perioperative tislelizumab plus chemotherapy for locally advanced gastric cancer: A randomized, prospective phase 2 trial. Cancer Cell. 2026;44(8):1-13.e5.

责任编辑：碧瑶

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