上海
近日，中山大学/瑞士洛桑联邦理工学院研究团队合作共同在期刊《ScienceAdvances》上发表了题为“T cell–nanodrug conjugates synchronize vascular normalization and immune activation for solid tumor therapy”的研究论文，本文中，研究人员报道了利用乐伐替尼（LEN）诱导短暂的血管正常化，从而促进T细胞浸润。此外，LEN通过促进T细胞向记忆表型分化，增强了T细胞的持久性。本研究将载有LEN并可阻断PD-L1的胶束与T细胞连接，形成pH响应性的T细胞-纳米药物偶联物。该偶联物可同步释放肿瘤内LEN和PD-L1拮抗肽OPBP-1，从而协同实现血管正常化、T细胞分化和免疫检查点阻断。在体内实验中，该偶联物使B16-OVA肿瘤中的瘤内CD8+ T细胞和脾脏记忆T细胞数量增加超过六倍，并在部分MC38-OVA肿瘤中实现了完全消退，且未引起全身毒性，为实体瘤免疫治疗提供了一种有前景的策略。
实体瘤ACT的血管微环境障碍与协同调控需求
01
过继性T细胞治疗（ACT）是一种利用患者自身T细胞来治疗疾病的免疫疗法。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境和异常血管结构的阻碍，目前的ACT方法对实体瘤疗效有限。内皮细胞会下调细胞间黏附分子（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAM-1）等黏附分子，并释放抑制性血管因子，从而形成“免疫排斥型血管微环境”。低剂量阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）可诱导局部且短暂的血管结构和氧合改善，暂时增强血管灌注和免疫细胞的可及性。然而，这种正常化效应是短暂的，难以与T细胞激活和迁移的动力学过程同步，因此需要实现血管调节与免疫调节在时空上的协调。
T-LEN-nOPBP-1 增强 T 细胞编程、持久性和抗肿瘤疗效
02
研究表明，直接纳米药物偶联延长了T细胞的存活时间并增强了其在体内的留存，为持久的治疗活性奠定了基础。流式细胞术分析进一步证实，接受T-LEN-nOPBP-1治疗的肿瘤中CD3++CD8+TILs的比例显著高于其他任何组，而无论是否含有LEN-nOPBP-1，游离T细胞均未能达到类似的浸润水平。此外，T-LEN-nOPBP-1治疗显著增加了肿瘤中CD8+Ki67+T细胞的比例。此外，肿瘤中CD8+IFN-γ+T细胞的水平有所升高，引流淋巴结以及脾脏，表明全身效应激活得到增强。值得注意的是，T-LEN-nOPBP-1还使脾脏CD8%% T细胞中TCM（CD44+CD62L+）的比例相对于游离T细胞增加了六倍，显示出增强的记忆分化能力和持续的免疫潜力。+T细胞相对于游离T细胞增加了六倍，显示出增强的记忆分化和持续的免疫潜力。
在B16-OVA黑色素瘤模型中建立强效免疫激活后，研究人员接下来将T-LEN-nOPBP-1应用于皮下MC38-OVA结直肠癌模型。经过两轮过继疗法，与所有对照组相比，T-LEN-nOPBP-1均能抑制肿瘤生长，包括接受LEN预处理T细胞或游离LEN-nOPBP-1胶束的小鼠。值得注意的是，在接受T-LEN-nOPBP-1治疗的七只小鼠中有两只出现了肿瘤完全消退，证明了其治愈潜力。整个治疗过程中体重保持稳定，主要器官的苏木精-伊红染色未见明显组织病理学异常，证实了全身耐受性。
T-LEN-nOPBP-1 在体内抑制肿瘤生长
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp2955
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