Nature：另辟蹊径！通过焦亡膜孔递送药物，阻断细胞焦亡，治疗炎症相关疾病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由 gasdermin（GSDM）蛋白家族介导的程序性裂解性细胞死亡方式。caspase-1、-4、-5 和 -11 被激活后，会切割 gasdermin D（GSDMD），使其在细胞膜上打孔，导致细胞焦亡并释放促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18，引发剧烈炎症。阻断该通路为治疗炎症性疾病提供了有前景的新思路。然而，可穿透细胞膜的广谱 caspase 抑制剂，在临床试验中尚未取得成功。

2026年7月28日，基因泰克（Genentech）的研究人员，在Nature期刊发表了题为：Gasdermin D-mediated delivery of caspase inhibitors to suppress pyroptosis 的研究论文。

研究团队另辟蹊径——既然焦亡细胞自己会打孔，为什么不让 caspase 抑制剂顺着这些膜孔进去，专挑正在焦亡的细胞下手呢？

基于这一思路，研究团队开发了一类共价 caspase 抑制剂，其通过Gasdermin D（GSDMD）在细胞膜上的打孔进入，而不进入健康细胞，从而可选择性地阻断细胞焦亡和 IL-1β 的分泌。在内毒素休克小鼠模型中，这种抑制剂成功抑制了 caspase-1 和 caspase-11 并显著减少了 IL-1β 和 IL-18 的产生，凸显了利用 GSDMD 膜孔实现靶向 caspase 抑制在炎症相关疾病治疗中的潜在价值。

多细胞生物中的细胞死亡在发育、稳态及病原体防御中发挥着关键作用。细胞的凋亡和焦亡这两条程序性细胞死亡途径，由被称为caspase（半胱天冬酶）的蛋白酶介导。其中，人类 caspase-1、 caspase-4、 caspase-5（以及小鼠 caspase-1 和 caspase-11）在炎性小体复合物中被激活，并切割 gasdermin D（GSDMD）蛋白以引发焦亡；而 caspase-8和 caspase-9 则通过切割并激活 caspase-3 和 caspase-7 来启动凋亡。无论凋亡还是焦亡，一旦过度，均会导致炎症性疾病。

长久以来，科学家们想通过 caspase 抑制剂来给焦亡踩刹车。但尴尬的是，能自由穿透细胞膜的广谱 caspase 抑制剂，在临床上屡屡失败——它们不分青红皂白地抑制所有 caspase，连本该执行的凋亡也被一起干掉，反而让细胞走上更凶险的坏死性凋亡道路，因此毒性太大。此外，不同的 caspase 之间存在显著的结构同源性，开发具有选择性的 caspase 抑制剂仍面临挑战。

GSDMD是焦亡的核心执行者。当 caspase-1/4/5/11 被激活后，会切割 GSDMD 蛋白，让其 N 端结构域在细胞膜上寡聚成孔——这就是细胞焦亡的直接原因。

在这项最新研究中，研究团队注意到一个关键细节：GSDMD 在细胞膜上刚打孔时，细胞并不会立刻死亡。细胞内的 ESCRT 膜修复机器会试图修补膜孔。只有当膜孔形成速度超过修复速度，细胞才不可逆地走向焦亡。

这意味着：在打孔到死亡之间，还存在一个时间窗口。在这个时间窗口里，细胞膜是对外界是半开放的。那么，如果把 caspase 抑制剂设计成平时进不了健康细胞（无法透细胞膜）、但能够顺着 GSDMD 膜孔进入正在焦亡的细胞，不就能实现对细胞焦亡的精准抑制了吗？

为了验证上述设想，研究团队首先用混合组合底物文库（HyCoSuL）系统扫描了人源 caspase-1/4/5 的底物偏好，发现它们都偏爱 P2 位组氨酸（His）、P3 位谷氨酸（Glu）、P4 位大体积芳香族氨基酸。

基于这些偏好，研究团队合成了约 100 个带有酰氧甲基酮（AOMK）反应基团的四肽抑制剂，能够与靶酶共价不可逆结合。经过层层筛选，三个明星分子脱颖而出——KGR-3、KGR-23、KGR-72，它们的细胞膜通透性极低，因此无法进入健康细胞，这也是它们安全性的保证。

研究团队进一步证实，这些共价 caspase 抑制剂，能够选择性地阻止了细胞焦亡和 IL-1β 的分泌，而不会进入健康细胞，也不会抑制同样由 caspase 介导的凋亡，因为这些细胞表面没有打孔。

该研究还显示，即使在细胞焦亡启动后几小时再给药，仍能够组织细胞的进一步焦亡。这也说明了焦亡并不是一触即发的瞬间，而是一个异步的、可被干预的过程，只要 GSDMD 介导的打孔还在持续，就还有机会介入。

接下来，研究团队进行了体内试验，针对内毒素休克小鼠模型，研究团队开发了KGR-53P，caspase-11 依赖的细胞焦亡是脂多糖诱导小鼠内毒素休克的重要介导因子。研究团队进一步对内毒素休克小鼠模型进行了体内实验。考虑到 GSDMD 孔道可能对带负电荷的分子透过效率较低，研究团队去掉了共价 caspase-11 抑制剂 KGR-53 的 P3 位谷氨酸的负电荷，设计出了KGR-53P，结果显示，在内毒素休克小鼠模型中，其成功抑制了 caspase-11 并阻止了 IL-1β 和 IL-18 的产生，凸显了利用 GSDMD 膜孔实现靶向 caspase 抑制在炎症疾病治疗中的潜力。

总的来说，这项研究的价值远不止于开发了几个候选抑制剂，更在于提出了一个全新的药物递送范式——孔介导的递送（Pore-mediated delivery）， —— 利用病理状态下细胞自身的结构异常，作为选择性药物递送的入口。这种策略理论上可以推广到其他细胞焦亡相关疾病场景。

具体来说，这项研究打开了几扇大门——

• 安全性更高：传统细胞通透性的泛 caspase 抑制剂因毒性屡败屡战，而该研究开发的共价 caspase 抑制剂的“只进入焦亡细胞，不进入健康细胞”的特性，有望规避脱靶毒性；

• 治疗窗口宽：细胞焦亡的异步性意味着在临床上有更宽广的治疗窗口，即使炎症已经启动，仍可干预。

• 疾病覆盖广：这种策略在脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、COVID-19 等以过度炎症小体激活为特征的多种疾病中具有潜在应用价值。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10957-y