【ACS Catal.】美国Terns Pharmaceuticals公司：钌催化琥珀酰亚胺/羟吲哚的脱氧芳构化反应，可直接制备吡咯/吲哚衍生物

导读

环状酰胺的脱氧芳构化为获取含氮杂芳烃提供了一种独特的逆合成策略。然而，对于上述策略的开发，极具挑战。近日，美国Terns Pharmaceuticals公司Jacob Y. Cha等团队报道了一种钌催化脱氧芳构化策略，实现了琥珀酰亚胺（succinimides）/羟吲哚（oxindoles）至吡咯/吲哚的转化。其中，该策略采用Ru₃(CO)₁₂作为催化剂，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷（TMDSO）作为硅源，可在温和反应条件下，以良好至高产率直接获得相应的杂芳烃。该方法展现出广泛的官能团耐受性，并适用于生物相关分子的后期修饰。克级规模合成以及与Diels–Alder化学的结合，展示了该方法的实用性。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.6c03508）。

成果

吡咯和吲哚广泛存在于各类药物、农用化学品及功能材料等中。例如，舒尼替尼（Sunitinib）、酮咯酸（Ketorolac）、培高利特（Pergolide）和舒马曲坦（Sumatriptan），展现从抗癌药物到抗炎药等多样治疗应用（Scheme 1）。这些杂芳烃的重要性持续推动着高效合成策略的发展。诸如Paal-Knorr吡咯合成和Fischer吲哚合成等经典方法，需从预官能团化底物构建此类杂环，可能限制后期修饰的灵活性。最近，过渡金属催化环化方法虽拓展了合成途径，但这些方法常依赖多步骤或多组分过程，在官能团兼容性与普适性方面存在挑战。因此，从易得原料快速构建吡咯和吲哚骨架的操作简单策略，仍有待进一步的探索。

（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.）

近年来，骨骼编辑已成为一种变革性范式。通过实现分子骨架内原子的选择性删除或交换，它提供了一种高效替代传统从头合成杂环的方法。琥珀酰亚胺和相关环状酰胺因其稳定性和广泛可得性，成为框架重塑的理想原料。2022年，王震团队研究发现，在苛刻条件（130℃，24 h）下使用化学计量的Lawesson试剂，可将琥珀酰亚胺转化为吡咯（Scheme 2A）。尽管该方法证实了此类转化的可行性，但其依赖过量的含硫试剂，并在苛刻条件下通过硫代-脱硫路径进行。因此，在温和条件下开发一种催化脱氧芳构化策略仍是一个未解决的挑战。近日，美国Terns Pharmaceuticals公司Jacob Y. Cha等团队报道了一种钌催化环状酰胺脱氧芳构化生成吡咯和吲哚的反应（Scheme 2B）。值得注意的是，该转化是此类骨架重组的首个催化实例，通过选择性脱除酰胺羰基实现芳香杂环化合物的合成。

（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以N-苄基琥珀酰亚胺（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ru₃(CO)₁₂作为催化剂，TMDSO作为硅源，甲苯作为溶剂，在70 ℃下反应，可以93%的收率得到N-苄基吡咯产物2a。

（Table 1，图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对琥珀酰亚胺的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列不同取代琥珀酰亚胺衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的吡咯产物2a-2u，收率为55-91%。

（Table 2，图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme3）。1a的克级规模实验，同样可以95%的收率得到吡咯产物2a。同时，通过将Diels–Alder反应与脱氧芳构化策略相结合，可直接制备稠合多环吡咯化合物，如2v。

（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.）

随后，作者发现，当以羟吲哚（3）为底物时，在上述的条件下也能够顺利进行相应的脱氧芳构化反应，从而可高效制备相应的吲哚衍生物，如4a-4q，收率为69-94%（Table 3）。

（Table 3，图片来源：ACS Catal.）

基于前期文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme4）。首先，[Ru]与Si–H原位反应，生成一种活性[Si]–Ru–H物种，该物种对琥珀酰亚胺（I）的一个羰基进行氢化物加成，并通过硅烷化形成半缩醛中间体（II）。随后，通过硅氧烷的消除生成亚胺离子物种（III），该物种经去质子化反应生成环状烯胺（IV）。值得注意的是，这类亚胺离子中间体在较高催化剂负载量（通常≥1 mol%）条件下容易过度还原为饱和胺，但在当前反应体系能有效引导反应向芳构化方向进行。作者认为，在优化的反应条件下，常见的亚胺离子中间体（III）通过快速的α-C–H去质子化实现可控的选择性。随后，形成的环状烯胺（IV）发生异构化生成α,β-不饱和内酯（V）。该α,β-不饱和内酰胺（V）中剩余的羰基接着经历第二次还原脱水序列，最终通过整体脱氧芳构化过程生成吡咯产物。

（Scheme 4，图片来源：ACS Catal.）

氘代实验结果表明，氘分布与顺序还原性脱水过程及随后提出的烯胺中间体（IV）向α,β-不饱和内酰胺中间体（V）的异构化过程一致，其发生在第二次脱氧步骤之前（Scheme 5）。

（Scheme 5，图片来源：ACS Catal.）

初始速率动力学研究表明，速率决定步骤涉及单一催化活性的钌中心。这一观察结果与提出的顺序还原脱水途径一致，并否定了涉及多个催化活性钌中心协同参与的协同反应途径。总体而言，这些机理研究表明支持所提出的顺序脱氧芳构化路径（Scheme 6）。

（Scheme 6，图片来源：ACS Catal.）

为进一步探究所提出的反应路径，作者进行了相关的对照实验（Scheme 7）。将α,β-不饱和内酰胺中间体（5）置于标准催化条件下，即可高效获得吡咯产物（2a），产率77%，证实其作为反应的关键中间体。当采用线性α,β-不饱和酰胺（6）时，可获得共轭二烯胺（7）（产率74%）。这一结果与所提出的反应机理一致，其中亚胺离子中间体（VII）经历烯丙基去质子化过程，从而形成扩展的π体系。

（Scheme 7，图片来源：ACS Catal.）

总结

美国Terns Pharmaceuticals公司Jacob Y. Cha等团队报道了开发了一种钌催化琥珀酰亚胺与羟吲哚脱的氧芳构化反应。该反应可在温和条件下，将易得的环状酰胺类化合物直接转化为吡咯与吲哚结构，具有广泛的官能团兼容性、可放大性、高催化效率，并适用于复杂生物活性分子的后期官能团化。此外，通过与Diels–Alder环加成反应结合，可高效构建稠合多环吡咯骨架。

论文信息

Ru-Catalyzed Deoxygenative Aromatization of Succinimides and Oxindoles to Pyrroles and Indoles

Ziqing Zuo, Tao Yu, Ross Miller, Subramanian Karur, Nicole Cooper, Jacob Y. Cha

ACS Catal. https://doi.org/10.1021/acscatal.6c03508

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