脑声常谈丨神经环路内的细胞对话：神经元-少突胶质互作的生理与病理图景

经验能够塑造大脑的结构与功能。神经系统髓鞘化基础设施的“活动依赖性调节”，已成为儿童发育和成年期适应性改变的一个重要维度。髓鞘化是一个极具动态的过程，神经元活动能够调节少突胶质细胞前体细胞的增殖、少突胶质细胞的生成，以及某些轴突亚型和神经系统特定区域的髓鞘结构变化。这种髓鞘可塑性以及随之而来的传导速度和环路动态变化，能够强有力地影响神经功能，包括学习和记忆。反之，介导适应性髓鞘化的机制一旦受损，就会导致认知障碍。神经元活动对正常的少突胶质细胞前体细胞有着显著的影响，而这些细胞正是许多类型胶质瘤的假定细胞起源。这表明，失调或被“劫持”的髓鞘可塑性机制，同样可能会促进这一类毁灭性脑癌的生长。

事实上，在临床前模型中，神经元活动通过受活动调节的旁分泌因子以及直接的“神经元-胶质瘤”突触，促进了多种胶质瘤的发病。胶质瘤向神经环路的这种突触整合，是肿瘤生长和侵袭的核心。因此，神经元与少突胶质细胞的相互作用不仅调节着健康大脑中的神经环路结构与功能，神经元与胶质瘤的相互作用也在胶质恶性肿瘤的发病机制中扮演着重要角色。

引言

神经元与胶质细胞的相互作用是神经环路形成与功能的核心。在发育过程中，星形胶质细胞促进突触的形成以建立发育中的神经环路，小胶质细胞以活动依赖的方式修剪突触以完善神经环路，而少突胶质细胞则形成髓鞘，这不仅为轴突提供代谢支持，还能调节动作电位的传导速度，从而微调神经环路的动态变化。神经元与胶质细胞之间的这种“对话（crosstalk）”对于健康环路的发育、功能以及适应性改变同样至关重要。因此，这些相互作用的破坏或失调，可能会在多种疾病状态下对神经和精神功能障碍产生重要影响。

髓鞘可塑性：来自啮齿动物模型的证据与启示

髓鞘结构、功能与发育特征：

髓鞘是包裹轴突的脂质板层结构，中枢神经系统由少突胶质细胞形成、周围神经系统由施万细胞形成。相邻郎飞结间的髓鞘节段为结间体，郎飞结富集电压门控钠通道，支撑神经信号传导。髓鞘具备两大核心功能：一是为轴突提供代谢支持；二是通过降低轴突膜电容、提升膜电阻，实现动作电位跳跃式传导，使有髓鞘轴突传导速度远超无髓鞘轴突。髓鞘传导效率由髓鞘轴突直径比、结间体长度与间距等结构参数决定。

人类中枢神经系统髓鞘化是漫长的出生后发育过程，可持续至30余岁，且存在显著时空异质性。视神经、脊髓等区域髓鞘发育早、成熟度高，结构参数接近最优，可最大化传导速度；而新皮层、胼胝体等联络纤维区域髓鞘发育周期更长，成年后仍存在髓鞘不全、厚度不足、轴突髓鞘化异质性等特征，部分胼胝体轴突终身无髓鞘，且新皮层轴突存在间歇性髓鞘化现象，为成年大脑髓鞘重塑与功能微调提供基础。

少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的核心特性：

OPCs是少突胶质细胞的起源细胞，主要在出生晚期及出生后增殖分化，成年中枢神经系统中稳定存在，占脑细胞总数的5%~10%，以规律镶嵌模式分布。OPCs增殖分化模式多样，可通过不对称分裂自我更新、生成少突胶质细胞，也可对称分裂产生子代少突胶质细胞，或直接分化不增殖。

除分化形成髓鞘外，OPCs还参与轴突与突触修剪，协同小胶质细胞、星形胶质细胞完善神经环路。哺乳动物生命周期内，大脑可持续产生新的少突胶质细胞，且该过程并非仅用于细胞更替。啮齿动物新皮层、胼胝体，非人灵长类皮层均存在成年少突胶质细胞累积现象。人类大脑中，OPCs是成年脑内主要增殖细胞群体，前额叶皮层终身存在少突胶质细胞新生，且生成率远高于胼胝体；成年胼胝体以髓鞘重塑为主，新生细胞极少。

活动依赖性髓鞘可塑性及分子机制：

神经元活动是调控髓鞘发育与成年可塑性的核心因素，可通过多重途径调控OPCs增殖、分化及髓鞘重塑，形成环路特异性的髓鞘动态调节。动物实验证实，光遗传学激活小鼠皮层投射神经元、运动学习、体感皮层刺激等均可显著促进OPCs增殖、少突胶质细胞新生与髓鞘化增强，且该效应具有环路特异性，皮层间投射通路的可塑性响应更为显著。这种可塑性包含两种形式：一是无髓鞘轴突从头形成髓鞘结间体；二是成熟髓鞘的结构重塑，以此微调神经信号传导速度。

目前已明确关键调控分子机制：OPCs表面的TrkB受体介导的BDNF信号通路，是皮层神经元活动依赖性髓鞘可塑性的核心必需机制，敲除该受体可完全阻断相关髓鞘重塑反应。此外，还存在多种差异化调控通路，如斑马鱼轴突囊泡信号、小鼠脑血管内皮素信号等，且髓鞘可塑性机制具有神经元亚型、脑区及细胞状态异质性，完整调控网络仍待进一步阐明。

髓鞘可塑性与认知功能：

活动依赖性髓鞘可塑性通过优化神经环路同步振荡、精准调控突触可塑性，维持大脑正常认知与运动功能。特异性破坏成年少突胶质细胞新生与髓鞘重塑，会直接损伤注意力、短期记忆、空间记忆巩固、恐惧记忆巩固及运动学习能力。

OPCs可接收全脑多区域神经元突触输入，整合环路级信息，介导精准的髓鞘适应性重塑。该机制的失衡会引发功能异常：髓鞘可塑性衰退会导致认知障碍，而异常亢进的环路活动诱发的病理性髓鞘重塑，则会产生不良适应性效应，参与神经系统疾病发生。

神经元活动调控胶质瘤发生发展：

胶质瘤的发病时空特征与脑髓鞘化发育模式高度契合：儿童中线胶质瘤（如脑桥DIPG）高发期对应儿童中期脑桥髓鞘化高峰期，青年成人皮层胶质瘤对应新皮层晚期髓鞘化窗口期。多数胶质瘤的干细胞样细胞转录特征与OPCs高度相似，提示少突胶质细胞谱系是胶质瘤的重要起源。

神经元活动是驱动胶质瘤起始、增殖、侵袭与维持的关键因素，肿瘤细胞可劫持神经元-OPCs互作机制实现恶性增殖。多项模型研究证实：激活神经元活动可显著促进高级别胶质瘤生长，抑制神经元放电（麻醉、感官剥夺）则可抑制肿瘤进展。该效应适用于多类胶质瘤，既包括胶质母细胞瘤等高级别肿瘤，也涵盖NF1相关视神经通路低级别胶质瘤、嗅球胶质瘤等。

其核心机制为NF1突变导致神经元过度兴奋，持续的异常神经元活动为胶质瘤细胞提供增殖信号，不仅驱动肿瘤发生发展，还参与肿瘤长期维持。目前，不同亚型胶质瘤的特异性调控机制、环路靶向性干预策略仍有待深入研究。。

受神经元活动调节的胶质瘤生长机制

大脑神经元的电活动会分泌多种活性因子，这是促进各类胶质瘤生长、扩散的关键外部动力，覆盖儿童、成人高低级别多种胶质瘤且该作用完全依赖神经元正常放电活动：用药物阻断神经元电活动后，这些促瘤效果会直接消失。BDNF、IGF等都是这类促瘤因子，而其中最核心、作用最关键的是突触黏附蛋白NLGN3。

正常大脑中，NLGN3只负责搭建、稳定神经突触，无促瘤作用，但在大脑微环境中，它会被ADAM10酶剪切脱落，形成活性片段，成为强效促瘤因子。绝大多数胶质瘤都能响应NLGN3并加速增殖，且胶质瘤的生长极度依赖大脑微环境中的NLGN3：实验中，完全敲除小鼠NLGN3后，人脑胶质瘤移植后几乎无法生长，且该特性只针对胶质瘤，对乳腺癌脑转移无效，特异性极强。仅有少部分肿瘤能慢慢突破这种限制、自主生长，具体机制目前尚不明确。临床数据也印证了这一点：肿瘤NLGN3表达越高，患者生存期越短。

目前胶质瘤靶向治疗主要聚焦阻断NLGN3的剪切激活。抑制ADAM10酶，就能阻止NLGN3活化，在多种胶质瘤模型中疗效显著，相关临床试验已进入I期。活化的NLGN3会激活肿瘤多条致癌通路，同时触发肿瘤细胞正反馈，让自身、肿瘤微管、突触相关基因大量表达。肿瘤微管可以让胶质瘤细胞相互连接，形成全网状结构，直接导致肿瘤耐药、持续进展、快速侵袭。

研究证实，神经元和胶质瘤细胞之间会形成真实的功能性突触，相当于神经元直接给肿瘤“供电供能”。这类突触依靠胶质瘤细胞上的AMPA谷氨酸受体工作，和正常神经突触不同，胶质瘤的AMPA受体通透钙离子，钙离子内流会持续驱动肿瘤增殖、侵袭。胶质瘤还会劫持大脑正常的神经可塑性机制，通过BDNF不断增加突触数量、增强突触强度，让肿瘤获得更多生长信号。

这种神经-肿瘤突触还主导了胶质瘤的脑内扩散：肿瘤边缘的细胞依靠突触信号延伸侵袭微管、快速扩散，定植大脑新区域。侵袭活跃的肿瘤细胞后续会转为静止状态，和周围肿瘤细胞、脑细胞连接，形成稳定肿瘤网络，因此肿瘤复发后期，突触相关基因表达会明显升高。此外，部分胶质瘤还存在GABA能信号，同样能助力肿瘤生长。

除了突触信号，神经元活动还会触发胶质瘤非突触电流：神经元放电释放大量钾离子，肿瘤微环境无法及时清理，导致细胞外钾离子堆积，诱发长时程内向电流。该电流会通过肿瘤间隙连接在整个肿瘤网络放大，进一步激活肿瘤、促进增殖。

简单来说，胶质瘤会“劫持”大脑神经环路，通过NLGN3、功能性神经突触、离子电流、肿瘤网络多重机制，借助神经元活动实现增殖、侵袭、耐药。临床中，阻断AMPA受体、抑制ADAM10酶、破坏肿瘤间隙连接，都能有效抑制胶质瘤进展，是极具潜力的治疗方向。

膜电活动助力胶质瘤增殖

细胞膜去极化可激活电压门控离子通道与下游细胞信号级联反应，调控细胞功能与基因表达，是胚胎期大脑神经前体细胞增殖、迁移、分化的核心调控机制。现有研究证实，胶质瘤会劫持这类神经发育的电压依赖机制，单纯的细胞膜去极化就足以驱动胶质瘤恶性增殖。目前，膜电位变化调控胶质瘤增殖的具体胞内信号通路，以及去极化对癌细胞其他功能的影响，仍有待进一步阐明。

胶质瘤是具备电活性的肿瘤组织，可通过神经元-胶质瘤突触、胶质瘤细胞间间隙连接，在肿瘤整体网络中引发同步细胞膜去极化与钙离子瞬变，使肿瘤细胞从结构和电学层面整合于大脑神经环路。临床术中电生理学研究发现，胶质母细胞瘤与大脑正常组织的功能连接强度，和患者生存率呈显著负相关，印证了肿瘤电活性与恶性进展的密切关联。

儿童与成人高级别胶质瘤中，存在少量具备自主振荡钙离子瞬变的中枢细胞，这类细胞仅占胶质母细胞瘤细胞的4%，却通过间隙连接与周围肿瘤细胞高度耦联，构成肿瘤电活动核心。其节律性钙离子振荡受KCa3.1通道调控，可激活促癌的丝裂原活化蛋白激酶2、核因子-κB信号通路。靶向抑制KCa3.1、阻断自主钙离子瞬变，能够有效削弱胶质瘤细胞活性、抑制肿瘤生长、延长模型小鼠生存期，为胶质瘤治疗提供了全新靶点。

神经元与胶质瘤的相互作用驱动胶质瘤的病理生物学

胶质瘤具备电活性，可通过突触与非突触方式响应神经元输入，同时能反向提升神经元兴奋性，是各级别胶质瘤患者频发癫痫的核心原因。临床术中皮层脑电图检测证实，高级别胶质瘤浸润的大脑皮层，在静息状态及认知语言任务中均存在病理性过度兴奋。目前已明确多种致病机制：肿瘤细胞经半胱氨酸-谷氨酸转运系统释放谷氨酸、神经元周围网损毁、抑制性中间神经元流失、GABA功能极性转变、胞外钾离子蓄积，以及肿瘤分泌磷脂蛋白3、TSP1等突触生成因子促进异常突触形成。动物模型研究进一步证实，疾病早期便会出现神经结构损伤，且癫痫严重程度、肿瘤进展程度与肿瘤突触生成因子分泌水平呈正相关。

胶质瘤会主动诱导神经环路整合与病理性重塑，彻底改变大脑原有神经功能模式。临床电生理研究证实，累及语言区的胶质母细胞瘤，会让肿瘤浸润皮层参与表达性语言任务的神经活动调控，打破正常脑区的功能激活规律。其中肿瘤分泌的TSP1是关键调控因子，可介导神经元-胶质瘤异常互作，推动突触生成与肿瘤微管形成，驱动病变发展。同时，肿瘤浸润的大脑皮层仍保留部分神经功能，仅运作效率下降，这一特殊特征既解释了胶质瘤患者的认知功能异常表现，也区别于多数神经系统疾病的病理特点，且这种残存的神经活性会进一步助推脑癌进展。

靶向神经元-胶质瘤互作机制、利用可穿透血脑屏障的药物重定位治疗，是胶质瘤精准治疗的重要方向。目前多款药物已在临床前模型中验证疗效：吡仑帕奈可阻断AMPA受体抑制肿瘤异常突触电流，甲芬那酸能靶向钙离子信号抑制肿瘤增殖侵袭，加巴喷丁可阻断TSP1通路减少异常突触生成、抑制肿瘤生长。不同脑肿瘤的神经调控机制存在显著差异，肿瘤祖细胞来源、肿瘤类型会影响神经元互作的临床效应，髓母细胞瘤等神经谱系肿瘤的电生理机制与胶质瘤截然不同。此外，继发性脑肿瘤同样依赖神经元互作驱动恶性进展，乳腺癌脑转移可通过激活NMDA受体、形成肿瘤-星形胶质细胞间隙连接促进定植生长。全面探究各类脑癌的神经元-肿瘤通讯机制，能够挖掘更多精准、可靶向的治疗靶点。

总结

尽管神经元与胶质细胞的相互作用在大脑发育、适应性可塑性和疾病中的重要性已变得日益明显，但仍有许多紧迫的问题有待解答。阐明介导少突胶质细胞适应性反应的分子和细胞机制——这些反应很可能表现出与发育阶段、脑区、神经环路和神经元亚型相关的异质性——对于从根本上理解神经系统的发育、可塑性和功能至关重要。少突胶质细胞的可塑性与越来越多的大脑功能相关联，而适应不良或功能缺陷的少突胶质细胞可塑性，可能在越来越多的神经系统和神经精神疾病中发挥重要的病理生理学作用。要开发针对神经元-少突胶质细胞相互作用功能障碍的适当治疗干预措施，将需要这种基础性的机制理解。胶质恶性肿瘤就是一个鲜明的例子。在促进髓鞘可塑性的神经元-少突胶质细胞相互作用，与驱动胶质恶性肿瘤发病机制的神经元-胶质瘤相互作用之间，存在着显而易见的机制相似性。这突显了脑癌在多大程度上“劫持”了正常神经发育和可塑性的机制，并强调了理解脑癌神经科学的重要性。阐明神经元与脑癌细胞之间的关键相互作用，以及恶性细胞劫持的神经机制，揭示了一种潜在治疗干预的新途径，有望改善这些致命癌症的治疗结果。实现这种治疗方法潜力的主要挑战在于：一方面需要使疗法适应恶性神经元-胶质瘤网络，这些网络在疾病进程中可能会以复杂的方式发生改变和进化；另一方面需要开发出能够选择性破坏癌细胞而非健康神经细胞机制的治疗干预措施。

除了脑癌之外，神经系统与全身各处癌症之间的相互作用，正作为至关重要的致病机制和极具前景的治疗靶点而不断涌现。在迄今为止研究的每一个例子中，癌细胞都颠覆了神经系统维持组织和器官稳态，或促进发育与再生的正常机制。因此，在正常发育和生理学方面的基础发现，与癌症等疾病的研究形成了强有力的协同效应。对于像高级别胶质瘤这样看似难以攻克的脑癌，迈向有效治疗的进程必须采取多学科的方法，融入来自神经科学的极其重要的经验。反过来，在脑癌中发现的机制也可能有助于启发对健康大脑发育和可塑性原则的理解。

文章来源：

Taylor, K.R., Monje, M. Neuron–oligodendroglial interactions in health and malignant disease. Nat. Rev. Neurosci. 24, 733–746 (2023). https://doi.org/10.1038/s41583-023-00744-3

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