Nat Commun | 抗病毒药变身细胞“遥控器”：VIPbody让蛋白功能与细胞命运按需切换

“芥子纳须弥，方寸见乾坤。”

在合成生物学的微观世界中，一个尺寸远小于传统抗体的纳米抗体，也可以被改造为集药物感知、蛋白调控、逻辑运算和命运决策于一体的微型控制器。

理想的分子工具不仅要能够精准识别靶标，还应当像电器开关一样，可以按需开启或关闭，并在接收到不同指令后执行不同任务。然而，现有技术大多通过改变蛋白的稳定性、定位或相互作用距离间接调节其功能，如何直接控制蛋白的靶标识别能力，并进一步将这种控制转化为可预测的细胞行为，仍是蛋白工程与合成生物学领域的重要挑战。

近日，德州农工大学周育斌教授、黄韵教授团队（崔明光、刘晓璇和蓝天宏博士为共同第一作者）在Nature Communications发表题为 Engineering viral protease-operated nanobodies for programmable and orthogonal control of protein function 的研究论文，开发出一种由抗病毒药物控制的新型纳米抗体开关VIPbody（Viral Inhibitor-Programmable Nanobody，病毒抑制剂可编程纳米抗体）。研究人员将病毒蛋白酶的催化特异性、纳米抗体的精准识别能力与抗病毒药物的药理学基础整合进同一个遗传编码模块（图一），使原本用于抑制病毒的药物化身为细胞内的“遥控器”：不仅可以开启蛋白结合，还能调节基因表达、驱动细胞执行逻辑运算，甚至选择细胞进入凋亡还是焦亡。

图一｜VIPBody设计思路和转化应用场景。

把病毒的“分子剪刀”装进纳米抗体

纳米抗体具有体积小、稳定性高、靶标识别精准且可在细胞内表达等优势，已成为蛋白工程和合成生物学的重要分子工具。VIPbody的设计关键，是在不破坏抗原识别界面的前提下，将具有自切割活性的病毒蛋白酶插入纳米抗体的柔性环区。

在没有药物时，嵌入其中的病毒蛋白酶如同一把内置的“分子剪刀”，将纳米抗体切割成失去功能的片段；加入相应的蛋白酶抑制剂后，自切割被阻断，纳米抗体得以保持完整结构并恢复靶标结合能力。

由此，一把药物“钥匙”对应一把蛋白“锁”，抗病毒药物被转化为直接控制分子识别的化学指令。

研究人员分别构建了响应nirmatrelvir、lopinavir和telaprevir的VIPbody，对应SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro、HIV蛋白酶HIVp和丙型肝炎病毒蛋白酶NS3。实验显示，不同VIPbody可以在同一细胞内同时运行，却只响应各自对应的药物，几乎不发生交叉激活。

这种高度正交的特性，使多个蛋白或生物学过程能够被不同药物独立操控。研究团队还将该设计拓展至识别mCherry、GFP、ALFA标签及焦亡关键蛋白GSDMD的多种纳米抗体，表明VIPbody并非局限于单一蛋白骨架，而具有良好的模块化与可扩展性。

从蛋白开关到药物可控基因线路

在建立药物依赖的蛋白结合开关后，研究人员进一步将VIPbody接入合成转录线路，使抗病毒药物能够控制下游基因表达。

相关系统呈现出明显的剂量依赖性。其中，Mpro调控的VIPbody可使报告基因表达提高约35倍，HIV蛋白酶调控的系统最高达到约41.8倍。撤去药物后，基因输出逐渐降低；重新加入药物，表达又可恢复，显示出良好的可逆性和重复性。

研究团队还在小鼠中进行了概念验证。将携带VIPbody线路的工程细胞植入小鼠后，给予lopinavir能够显著激活报告基因表达；当输出信号逐渐减弱后，再次给药可重新恢复表达。这表明，VIPbody在体内环境中仍可响应系统给药，为非侵入式、药物可调的治疗蛋白表达和工程细胞控制提供了初步依据。

让细胞像计算机一样处理药物指令

VIPbody的功能并不止于简单的“开”与“关”。

基于不同VIPbody模块之间的正交性，研究人员在哺乳动物细胞中构建了AND、OR、NOT、NAND、NOR和XOR全部六种经典布尔逻辑门，使细胞能够读取一种或多种药物输入，并按照预先设定的规则产生输出。

例如，在AND线路中，只有lopinavir和nirmatrelvir同时存在时，报告基因才会被激活；在OR线路中，任意一种药物均可触发输出；在XOR线路中，单独加入其中一种药物时系统开启，而两种药物同时存在时，输出反而被关闭。

这些结果表明，VIPbody不仅是一种药物控制的蛋白开关，也可以作为细胞内的“计算元件”，将不同药物组合转译为可预测的生物学决策。

这类设计未来或可用于构建更智能的治疗细胞，使其只有在满足特定输入条件时，才释放治疗分子或启动效应功能。

用药物选择细胞的死亡方式

研究团队进一步将VIPbody与细胞死亡通路连接，实现了对细胞命运的可编程调节。

通过将不同VIPbody分别与caspase-8或caspase-1偶联，研究人员实现了对凋亡和焦亡的选择性诱导。Nirmatrelvir可激活caspase-8相关线路并触发凋亡，lopinavir则可启动caspase-1相关线路并诱导焦亡。

团队还构建了焦亡的双向调控系统：一种药物驱动GSDMD介导的焦亡，另一种药物则激活针对GSDMD的抑制性VIPbody，从而降低焦亡水平。

这种类似“油门”和“刹车”的双向控制表明，药物输入不仅能够启动细胞行为，也可以对其进行抑制或改道，为工程免疫细胞安全开关、药物可控细胞治疗以及炎症相关细胞命运调节提供了新的设计思路。

将成熟药理学转化为生命编程语言

VIPbody的核心创新，是将药物感知与功能执行整合于单一蛋白模块，并直接控制决定蛋白功能特异性的靶标结合过程。

相较于依赖光照、专用化学配体或复杂多组分组装的调控系统，VIPbody可利用具有明确作用机制和药理学基础的抗病毒药物，对蛋白识别、基因表达和细胞行为进行调节。这种设计在合成生物学工具与临床药理学之间建立了一条新的连接。

目前，VIPbody仍处于概念验证阶段。不同纳米抗体需要筛选合适的蛋白酶插入位置，其响应速度、长期稳定性、免疫原性，以及在原代细胞和治疗性细胞中的表现，仍有待进一步研究。

不过，这项工作展示了一种值得关注的可能：药物不仅可以用于抑制疾病靶点，也可以被重新定义为编程蛋白功能和细胞行为的输入语言。随着更多蛋白酶—抑制剂组合得到开发，并进一步与基因线路、工程免疫细胞和智能细胞治疗融合，VIPbody有望拓展药物可控生物系统的设计空间。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76122-1

制版人： 十一

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