登顶《柳叶刀》！凝聚中国智慧，沈琳教授团队首创“术后去化疗”方案，开启胃癌治疗格局新篇章

胃癌发病率与死亡率均位居高位，多数患者初诊时已为局部进展期，传统围手术期化疗虽能在一定程度上改善手术结局，但也存在复发风险较高、毒副作用明显的挑战，亟待探索更高效、低毒的新型治疗策略。

近期，我国学者在医学顶级期刊《柳叶刀》（Lancet）发表了一项题为“Perioperative serplulimab with neoadjuvant chemotherapy versus perioperative chemotherapy in PD-L1-positive gastric cancer (ASTRUM-006): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study”的研究。

该研究使用新型人源化抗 PD-1 单抗斯鲁利单抗（serplulimab），联合围手术期标准 SOX 方案（奥沙利铂 + 替吉奥），旨在探索在PD-L1阳性、局部进展期且可切除的胃或胃食管结合部腺癌患者中，对比术前新辅助安慰剂联合SOX化疗、术后序贯SOX辅助化疗的有效性与安全性。

ASTRUM-006研究作为全球首个在胃癌围手术期取得阳性结果的PD-1抑制剂研究，深入探索了“术后去化疗”策略，为局部进展期胃癌患者带来了里程碑式的突破，正式开启全球胃癌围手术期治疗“减法时代”的新篇章。

梅斯医学特邀ASTRUM-006研究的主要研究者（PI）北京大学肿瘤医院沈琳教授，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读，以帮助中国临床医生更全面地理解这一重磅研究的学术价值。

梅斯医学：首先祝贺您和您的团队在顶刊《柳叶刀》（Lancet）发表的ASTRUM-006研究在全球首次验证了胃癌术后“去化疗”的免疫治疗模式。您当初是基于怎样的临床洞察，大胆决定在术后辅助阶段采用“单免治疗”这一国际上尚无先例的创新设计？

沈琳教授：此前，国际上胃癌围手术期治疗主要有三种模式。其一是以亚洲，尤其是日韩为代表的术后化疗，其二是以欧洲为代表的FLOT三药联合围手术期化疗，其三是以美国为代表的术前或术后辅助放化疗。

尽管同为亚洲国家，我国现状与日韩仍有所不同，术前诊断为III期的患者术后复发转移较高。我和季加孚院士在2012年发起了RESOLVE研究，把术后化疗模式改为术前联合术后的围手术期化疗，研究结果发表在《The Lancet Oncology》上，结果显示，无病生存期（DFS）显著改善，奠定了中国人群围手术期化疗的基础。

然而，即便采用围手术期化疗，仍存在两个方面的问题。一是复发转移率仍然很高；二是术后化疗的完成率非常低，仅50%左右甚至更低，最终生存结局并未达到预期。免疫治疗的出现带来新的希望，我们开始探讨在围手术期化疗基础上联合免疫治疗的模式，以期进一步提升无复发生存。2018～2019年间国际上多项研究同时起步，但多基于欧美的临床实践，且采用不筛选患者的全人群（all-comer）设计。而我们基于胃癌一线治疗的经验，发现疗效与PD-L1的表达密切相关，表达越高获益越大。同时，局部进展期胃癌的免疫微环境优于晚期广泛转移的患者，我们预判免疫联合化疗可能带来更大获益，但前提是精准筛选人群，因此研究选择在一线治疗中明确获益，且PD-L1联合阳性分数（CPS≥5）的患者作为目标人群。

我们术前的新辅助治疗只做三个周期。从晚期治疗经验看，患者接受3～4个周期化疗时，疗效即达到平台期，延长周期不仅不增加疗效，还带来额外的骨髓抑制、免疫功能下降风险，降低耐受性。

胃癌新辅助治疗后接受手术，消化道重建致使康复期延长，临床上术后四周左右开始化疗时，患者耐受性往往较差，常需要减量或单药先行过渡。既然术前已经进行三周期化疗，术后化疗耐受性差且获益微小，再结合我们前期免疫和化疗均敏感人群的筛选，基于安全性、耐受性以及转化研究中长期化疗给患者带来负向影响的发现，我们决定在辅助阶段把化疗去掉。这是一种做减法的思路，明显缩短了化疗周期，显著改善了患者的生活质量。术后揭盲时，看到病理完全缓解（pCR）率明显提升，进一步增添了我们对研究整体设计的信心。

梅斯医学：目前，ASTRUM-006 研究的核心结果已正式公布，特别是CPS≥10的人群，EFS显著优于对照组，风险比（HR）达到0.65，pCR率也从6%提升到24%，这对临床意味着什么？您如何看待整体安全性的平衡？

沈琳教授：研究虽然有分层，但无论CPS≥10还是≥5，所有入组患者都能够获益，不单纯是CPS≥10的人群。目前研究仅发表了中期结果，实验组EFS尚未达到，但按绝对值计算已延长一年以上，显著改善了患者预后。虽然5年生存率差异还需等待数据成熟，但估计会比历史数据有大幅提升。

关于安全性，情况更为复杂。因为实验组患者接受的治疗时间较长，术后要继续免疫治疗一年，而对照组仅进行 5 个周期术后化疗，二者术后治疗时长相差约 8.5 个月。在这段延长的时间中，发生的任何不良反应，即使是感冒、发烧都会计入实验组。此外也要关注不良反应的性质和分级，免疫治疗相关不良反应多为慢性，如甲减等内分泌系统改变；而化疗相关不良反应常为胃纳差、消瘦、腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等，严重影响患者生活质量。总之治疗相关不良反应需综合评估，不能直接比较绝对值。

梅斯医学：这项研究精准锁定了PD-L1 CPS≥5的获益人群。在免疫治疗时代，除了PD-L1表达，还有dMMR/MSI状态、HER-2靶点以及ctDNA/MRD等微小残留病灶动态监测等许多指标。您认为胃癌围手术期后续该如何进一步完善精准分层与全程管理？

沈琳教授：我们现在的研究主要聚焦于PD-L1表达，对于MSI-H的人群，情况与本研究的人群完全不同。季加孚院士团队和我们开展的小样本探索研究显示，MSI-H 胃癌患者术前使用免疫治疗的 pCR 率表现优异，该人群的新辅助免疫疗效值得进一步大规模验证，具有单独研究的价值。

对于HER-2阳性人群，我们的研究并未纳入。未来，该人群在靶向治疗或免疫治疗中可能也展现出独有的特征。在这方面，我们已开展了探索性研究，团队在《JAMA Oncology》上发的一项小样本随机对照研究显示，在曲妥珠单抗联合 XELOX 化疗的基础上加用免疫治疗，可将 pCR 率从 14% 提升至 38%，提高了约2.7倍，我们现在正筹备扩大样本以进一步验证，我们现在正筹备扩大样本量以进一步验证。

当前，一些新兴治疗手段已经问世，新辅助靶向治疗涉及的早已不局限于PD-1/PD-L1、HER-2等传统靶点，Claudin 18.2也在一线治疗中投入应用。既往单用Claudin18.2 单抗疗效不足，但现阶段已观察到联合靶向治疗可使有效率明显提升，未来这一方案能否用于术前或术后，同样值得探讨。

当然，还有许多其他尚未明确的靶点，这些都需要我们未来一一去探索。唯有这样，才能真正实现精准分层治疗，早期患者以手术为主要治疗手段，中期及高复发风险患者通过综合治疗提升治愈率，这方面研究目前十分丰富。

梅斯医学：展望未来，您认为这一“术后去化疗”的中国方案，将如何推动全球胃癌围手术期治疗模式的变革？在消化道肿瘤领域，我们还有哪些亟待探索的联合治疗新方向？

沈琳教授：这项研究在全球发布时，引起了极大关注。因为以前的治疗模式都是不断做加法，让患者承受极大痛苦。而现在我们的方案是在做减法，我们的入组患者分期整体偏晚，未纳入较早的 II 期患者，以 III 期人群为主。跟其他类似研究相比，无论是对照组还是试验组，都比全球其他研究显示的疗效似乎更好，当然，一般我们不会在横向比较中直接做出这种判断。

从目前发展态势来看，日韩已经在准备开展针对我们方案的桥接试验，来验证这一模式在亚洲人群中的应用，因为三药联合对亚洲患者来说耐受性太差了。我个人认为未来在全球，也可能在一定程度上改变治疗格局。特别是欧美患者的整体生存状态比亚洲的患者差，他们能否重复我们研究中的策略？我觉得是有可能的，至少在经过筛选的人群中，从化免结合模式中剔除术后化疗的“减法”理念具有一定可行性。尤其从患者角度来看，如果单药也能达到很好的疗效，减轻化疗痛苦，接受度会非常高。希望将来能够在更多研究中进一步验证这种理念，从现在仅基于亚洲人群的结果，逐步拓展为全球层面的共识。