上海
前列腺癌是一种典型的免疫“冷”肿瘤，肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润不足，免疫检查点抑制剂疗效有限。MHC-I负责将肿瘤抗原呈递给CD8⁺ T细胞，其表达缺失是前列腺癌逃避免疫监视的重要方式。然而，前列腺癌如何在缺氧微环境中持续抑制MHC-I表达，目前仍未完全阐明。
近日，东南大学许斌团队在PNAS发表题为ZNF263–NuRD-mediated repression of STAT1 curtails MHC-I antigen presentation and IFN-γ efficacy in prostate cancer的研究论文。该研究发现，转录因子ZNF263是抑制前列腺癌MHC-I抗原呈递、促进肿瘤免疫逃逸的关键调控因子。
研究团队首先发现，敲低ZNF263可提高肿瘤细胞表面MHC-I表达，增加CD8⁺ T细胞浸润并抑制前列腺肿瘤生长，同时增强过继性T细胞治疗及抗PD-1治疗的效果。进一步机制研究表明，ZNF263通过其KRAB结构域募集核小体重塑与去乙酰化复合物NuRD，并将其定位至STAT1启动子，从而抑制STAT1转录，阻断IFN-γ诱导的MHC-I表达和抗原呈递。
值得注意的是，肿瘤缺氧可进一步强化ZNF263的免疫抑制功能。一方面，缺氧促进PRKDC依赖的ZNF263磷酸化及液-液相分离，增强其对NuRD复合物的募集；另一方面，缺氧促进ZNF263第662位丝氨酸发生O-GlcNAc糖基化，提高其与STAT1启动子的结合能力。两种翻译后修饰相互协同，使前列腺癌细胞在缺氧环境下持续抑制STAT1-MHC-I信号轴。
在此基础上，研究团队通过蛋白结构预测和小分子虚拟筛选发现，核苷类似物Viroptic能够结合ZNF263的KRAB结构域，破坏ZNF263与NuRD复合物的相互作用，从而恢复STAT1和MHC-I表达。在小鼠模型中，Viroptic可增加CD8⁺ T细胞浸润，并增强IFN-γ及抗PD-1治疗的抗肿瘤作用。临床样本分析也显示，ZNF263高表达与MHC-I低表达、CD8⁺ T细胞浸润稀少及不良预后相关。
综上，该研究揭示了一条由缺氧驱动的“ZNF263-NuRD-STAT1-MHC-I”免疫逃逸通路，将蛋白翻译后修饰、液-液相分离、染色质重塑与抗原呈递障碍联系起来，并为改善前列腺癌免疫治疗效果提供了潜在干预靶点。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2603231123
制版人：十一
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