双靶协同，登顶立新 | 宋正波教授：格索雷塞联合FAK抑制剂开辟KRAS G12C突变NSCLC一线“去化疗、高缓解、低毒性”新路径

前言

KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动亚型，相较于EGFR、ALK等成熟靶点，其一线精准治疗体系长期存在短板，临床仍存在大量未满足的需求。随着研发持续推进，联合治疗已成为突破治疗局限、实现疗效升级的核心研究方向。

近日，由宋正波教授团队牵头开展的格索雷塞联合FAK抑制剂Ifebemtinib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的临床研究重磅发表于《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=34.7），该研究以“去化疗、高缓解、低毒性”的国产原研联合方案，开辟了KRAS G12C突变肺癌一线治疗的全新路径[1]。基于该项突破性成果，医脉通特邀浙江省肿瘤医院宋正波教授，分享研究背后的设计逻辑、数据亮点与未来展望。

医脉通

恭喜您团队牵头的格索雷塞联合FAK抑制剂（Ifebemtinib）一线治疗KRAS G12C突变NSCLC研究成功发表于《柳叶刀·呼吸医学》。能否请您结合该领域现存痛点，谈谈当初立项设计的核心思考与创新出发点？

宋正波 教授

KRAS突变曾长期被视为肿瘤靶向治疗领域“不可成药”的经典难题。近年来，随着KRAS G12C抑制剂的研发突破，这一困境得以初步破解。然而，纵观已上市药物，其临床应用仍存在明显局限。一方面，所有获批药物的适应症均局限于二线及后线治疗，且单药疗效整体偏弱，中位无进展生存期（PFS）仅6~9个月，客观缓解率（ORR）在40%左右[2-7]，远未达到精准靶向治疗的理想疗效标准；另一方面，一线标准治疗——免疫联合化疗疗效同样乏力，无法为初治患者提供长效、稳定的疾病控制。一线治疗整体陷入了靶向单药疗效受限、传统化免方案疗效不足的困境，临床亟需新的治疗模式突破现状。

基于此，联合治疗成为当前一线治疗实现疗效突破的核心路径。我们团队创新性开展KRAS G12C抑制剂格索雷塞联合FAK抑制剂的一线治疗探索[1]，旨在通过全新的双靶协同模式突破现有治疗天花板，推动KRAS G12C突变NSCLC迈入标准化、高效化的一线精准靶向时代。此外，该领域内多种联合策略亦在同步推进，包括KRAS抑制剂联合EGFR单抗/SHP2抑制剂等，这些探索共同勾勒出以KRAS为轴心、多维度联合干预的精准治疗蓝图。

医脉通

您作为本研究的第一作者，如何解读当前疗效与安全性数据？此外，研究还开展了cfDNA动态监测及共突变分层分析，这些数据为后续研究方向的设定提供了哪些启发？

宋正波 教授

本次发表于《柳叶刀·呼吸医学》的核心数据表明，格索雷塞联合FAK抑制剂的双靶方案兼具突破性疗效与优异的安全性谱。该方案一线治疗ORR达82%，且无论患者 PD-L1 表达高低均可稳定获得高缓解率；中位PFS突破22.3个月，相较现有一线标准方案展现出生存获益优势；当前OS数据尚不成熟，完整长期生存数据有待更长随访后更新。安全性层面，≥3级治疗相关不良反应发生率仅24%[1]，不良反应整体轻微、可控，成功构建了“去化疗、高缓解、低毒性”的一线治疗新模式。

本研究同步完成的cfDNA动态监测与共突变分层探索，为领域精准预后评估与后续研究迭代提供了关键循证支撑。研究验证，TP53及STK11野生型患者可获得更优治疗获益，明确了共突变图谱对临床预后的指导价值。液态活检动态数据显示，全部患者治疗后KRAS G12C突变丰度显著下调，83%患者实现ctDNA完全清零[1]，证明了双靶方案的强效靶点清除能力。整体而言，本项研究夯实了双靶联合方案的临床可行性与有效性，后续III期研究将进一步补足高级别循证证据，为临床规模化应用保驾护航。

图 格索雷塞联合Ifebemtinib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效

图 PFS曲线图

医脉通

作为全球首个FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂一线治疗肺癌的临床循证证据，同时也是两款国产原研药联合登顶国际顶刊的研究，您认为这项成果具备怎样的临床价值？

宋正波 教授

本研究作为全球首个FAK-KRAS双靶一线治疗肺癌的循证证据、国产双原研药登顶顶刊的标杆性成果，核心价值体现在领域理念革新与临床格局重构两大维度。

第一，研究实现了靶向联合治疗理念的范式升级。既往肿瘤联合靶向治疗多聚焦肿瘤细胞内源通路的叠加抑制，本研究率先完成“肿瘤靶点精准干预+肿瘤微环境调控”的协同治疗临床转化，打破了单一靶向思维局限，将微环境调控的前沿理论落地于一线肺癌治疗，为全球实体瘤联合靶向研发提供了全新思路与可复用临床范式。

第二，研究实现了KRAS G12C肺癌诊疗的疗效跨越。高缓解率、长PFS及亮眼的生存表现，成功对标EGFR靶向治疗的经典里程碑数据，有望将长期处于疗效洼地的KRAS G12C突变肺癌，正式带入长效精准靶向治疗新阶段。诚然，当前数据仍处于II期阶段，最终结论有待III期确证性研究进一步夯实，但其在理念革新与临床突破两个维度上，已然展现出变革性的双重价值。

医脉通

当前 KRAS G12C 突变 NSCLC 一线赛道百花齐放，您认为有哪些值得关注的探索方向？未来 KRAS G12C 一线诊疗体系会迎来哪些变革？

宋正波 教授

对于KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗，未来应坚持“单药迭代”与“联合优化”并重的双轨策略。第一，新一代KRAS G12C单药抑制剂的迭代升级。目前国内外均在积极推进新一代KRAS G12C抑制剂的研发，包括GDC-6036、MK-1084、D3S-001及HRS-7058等。这些新一代抑制剂的整体疗效明显提升，单药治疗有望跨越精准靶向治疗的疗效门槛。

第二，成熟药物的联合治疗策略持续探索优化。在单药迭代升级的同时，联合治疗是突破现有疗效天花板的核心方向。代表性研究包括我们团队正在开展的FAK抑制剂联合方案，中位PFS达22.3个月[1]；此外，靶向联合免疫、靶向联合旁路通路抑制剂等多种组合模式也在领域内广泛开展，不同联合方案各有获益优势人群。目前各类探索仍处于持续验证阶段，有待更大样本循证证据筛选最优治疗模式，进一步完善一线治疗布局。

整体而言，KRAS G12C突变NSCLC诊疗已站在精准诊断与精准治疗的关键转折点。期待随着新一代单药药物、优质联合方案的不断落地，这一领域能够实现全面跃升，最终为患者带来更长生存、更高生活质量的临床获益！

专家简介

宋正波 教授

浙江省肿瘤医院

• 主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师

• 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

• 中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任

• 国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员

• 中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员

• 中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员

• 中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员

• 中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员

• 中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员

• 浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委

• 浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委

• 浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委

• 发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。

参考文献：

[1]Song Z, Li X, Lin R, et al. Ifebemtinib plus garsorasib as first-line treatment for KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, single-arm expansion cohort from a phase 1b/2 trial. Lancet Respir Med. Published online July 7, 2026.

[2]Zhou Q, Meng X, Sun L, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced NSCLC: results from a phase 2 pivotal study. J Thorac Oncol 2024; 19: 1630–39.

[3]Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRAS G12C mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2024; 12: 589–98.

[4]Shi Y, Fang J, Xing L, et al. Glecirasib in KRAS G12C -mutated nonsmallcell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med 2025; 31: 894–900.

[5]Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2022; 387: 120–31.

[6]de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 733–46.

[7]Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2025; 406: 615–26.

撰写：Axsean

审校：Axsean

排版：Atai

执行：Atai

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