上海
肿瘤抑制因子TP53是人类癌症中最常发生突变的基因，其中错义突变导致的“功能获得”（GOF）不仅丧失野生型p53的抑癌活性，还赋予癌细胞新的促癌特性。尽管GOF突变型p53的内在促癌机制已被广泛研究，但其如何调控肿瘤免疫微环境、尤其是适应性免疫应答，仍不清楚。
近日，空军军医大学杨安钢教授、张瑞教授与河南医药大学尹会龙副教授团队合作在Oncogene杂志上发表了题为p53 hotspot mutants attenuate CTL-mediatedtumorcell killing through a novel ALKBH5-YTHDF3-PD-L1 pathway的研究论文。该研究发现，p53热点突变体通过转录抑制m⁶A去甲基化酶ALKBH5，导致PD-L1 mRNA上的m⁶A修饰水平升高，进而被读取蛋白YTHDF3识别，增强PD-L1 mRNA的稳定性与翻译效率，最终上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，抑制CD8⁺T细胞的杀伤功能，促进免疫逃逸。
研究团队分别在免疫缺陷裸鼠和免疫健全C57BL/6小鼠中接种表达p53 WT或突变体（R175H/R273H）的B16黑色素瘤细胞。结果显示，突变型p53在裸鼠中无明显促瘤效应，但在免疫健全小鼠中显著促进肿瘤生长，同时伴随CD8⁺T细胞浸润减少、PD-1⁺CD8⁺T细胞比例上升、IFN-γ⁺CD8⁺T细胞下降，以及M2型巨噬细胞、MDSCs和Treg细胞比例增加。这表明突变型p53主要通过重塑肿瘤免疫微环境发挥其促癌功能。
在多种人源及小鼠肿瘤细胞中过表达p53热点突变体均检测到PD-L1 mRNA和蛋白水平显著升高。TCGA数据库分析也证实，携带p53突变的乳腺癌和结直肠癌样本中PD-L1表达更高。然而，双荧光素酶报告基因和ChIP-qPCR实验表明，突变型p53并不直接结合PD-L1启动子，提示存在间接调控机制。通过RNA测序和m⁶A定量分析，研究团队发现突变型p53显著上调细胞内整体m⁶A水平，同时特异性下调m⁶A去甲基化酶ALKBH5的表达，而METTL3、METTL14和FTO无明显变化。ChIP-qPCR和报告基因实验证实，突变型p53可直接结合ALKBH5启动子区域并抑制其转录。
MeRIP-qPCR显示突变型p53增加PD-L1 mRNA的m⁶A修饰水平。通过筛选多个m⁶A读取蛋白，发现YTHDF3是调控PD-L1表达的关键因子。进一步通过点突变筛选，鉴定出PD-L1 mRNA上第529位m⁶A位点功能重要。突变该位点后，PD-L1 mRNA稳定性下降、翻译活性减弱、蛋白表达降低。RIP-qPCR实验表明YTHDF3与PD-L1 mRNA结合增强，且mRNA decay实验证实YTHDF3敲低加速PD-L1 mRNA降解。
在B16细胞中共表达突变型p53和ALKBH5，可显著降低PD-L1表达，并在C57BL/6小鼠中抑制肿瘤生长，同时改善免疫微环境。此外，抗PD-1治疗对突变型p53驱动的肿瘤具有显著疗效，进一步验证该通路在免疫治疗中的潜在价值。临床样本也显示，p53突变患者肿瘤组织中ALKBH5低表达、PD-L1高表达，与实验结论一致。
该研究首次揭示p53 GOF突变体通过转录抑制ALKBH5-m⁶A修饰升高-YTHDF3识别 -PD-L1上调这一全新轴，在转录后水平调控肿瘤免疫逃逸。这一发现不仅深化了对p53突变介导免疫抑制机制的理解，还为p53突变型肿瘤的免疫治疗提供了新的潜在联合靶点-ALKBH5或YTHDF3。
在该项研究中，空军军医大学杨安钢教授、张瑞教授和河南医药大学尹会龙副教授为论文共同通讯作者，河南医药大学与空军军医大学联合培养硕士研究生雎转为本文第一作者。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03923-5
制版人：十一
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