【Org. Lett.】中国农业大学安杰/王闽龙：Se···F相互作用促进SuFEx反应实现β-硒代磺酸酯和β-硒代磺酰胺的模块化合成

导语

有机硒化合物因其独特的氧化还原性质、电子效应和潜在生物活性，在有机合成、药物化学和功能材料等领域受到广泛关注。然而，有机硒分子的模块化构建方法相对有限，如何利用简单易得的原料，快速、选择性地构建结构多样的有机硒化合物，是合成化学中的一个重要问题。近日，中国农业大学营养与健康系安杰教授团队与中国农业大学理学院应用化学系王闽龙团队在Organic Letters发表研究论文，题为“Intramolecular Nonbonded Se···F Interaction-Promoted SuFEx Click Chemistry for the Synthesis of β-Selenyl Sulfonates and Sulfonamides”（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02655）。该工作发展了一种分子内Se···F非键相互作用促进的 SuFEx点击反应，以硒醇、乙烯磺酰氟（ESF）和O/N亲核试剂为基础，实现了β-硒代磺酸酯和β-硒代磺酰胺的模块化合成，为含硒S(VI)化合物的高效构建提供了新的反应平台。

前沿科研成果

1.反应设计：从ESF到β-硒代SuFEx反应枢纽

乙烯磺酰氟（ESF）是一类兼具Michael受体和SuFEx反应位点的双功能试剂。ESF的烯基部分具有较强的亲电性，可与硒醇发生Michael加成；同时，其磺酰氟基团又可进一步参与SuFEx反应。基于这一特点，作者设计了“硒醇加成/SuFEx接力”的反应策略：首先由硒醇与ESF发生加成，生成 β-硒代烷基磺酰氟中间体；随后，该中间体与酚类或部分胺类亲核试剂发生 SuFEx 反应，得到 β-硒代磺酸酯或磺酰胺产物。

这一设计的核心在于，硒原子并非仅作为临时辅助基团，而是在反应过程中发挥双重作用：一方面，硒原子被保留在最终产物中，形成具有潜在价值的β-硒代结构单元；另一方面，硒原子位于磺酰氟基团邻近位置，可能通过分子内Se···F非键相互作用促进烷基磺酰氟的SuFEx反应活性。

图1. 反应设计：硒醇、ESF与亲核试剂的模块化组装（来源：Org. Lett.）

2. Se···F 相互作用促进烷基SuFEx反应

烷基磺酰氟通常较芳基磺酰氟更惰性，直接进行SuFEx反应往往效率不高。为验证邻近硒原子的促进作用，作者首先比较了ESF、β-硒代磺酰氟1a以及无硒对照底物II与苯酚的反应表现。

结果显示，ESF与苯酚直接反应时，目标SuFEx产物产率较低；无硒对照底物II的反应性也明显弱于β-硒代底物。相比之下，β-硒代磺酰氟1a在温和条件下能够高效转化为目标产物3a。进一步的竞争实验也表明，在同一反应体系中，1a相较于无硒烷基磺酰氟对照物表现出明显优先的SuFEx反应性。

为了理解这一反应性差异，作者开展了DFT 计算、IRI/NCI分析以及NBO分析。计算结果显示，1a可以形成折叠构象，使硒原子靠近磺酰氟基团中的氟原子。优化结构中Se···F 距离短于二者范德华半径之和，说明分子内存在弱的Se···F 接触。NBO分析进一步表明，氟原子孤对电子与Se–C反键轨道之间存在弱的供受体相互作用。上述结果支持了作者提出的工作模型：邻近硒原子可通过分子内Se···F非键相互作用对磺酰氟基团进行构象预组织和反应性调控，从而促进后续SuFEx反应。

图2. Se···F 相互作用及竞争实验（来源：Org. Lett.）

3. β-硒代磺酸酯的底物适用性

在优化条件下，该方法对多种酚类底物表现出较好的兼容性。含有给电子或吸电子取代基的酚类底物均可顺利反应，得到相应β-硒代磺酸酯。天然产物或药物相关酚类分子，如isobutylparaben、thymol、eugenol、vanillin、triclosan和ezetimibe等，也能够参与该反应，实现后期结构修饰。

该反应对多种官能团具有良好耐受性，包括酯基、端烯基、羰基、偶氮基、内烯基和羟基等。值得注意的是，该反应还可放大至5 mmol规模，能够以86%分离产率制备产物3a，说明该方法具有一定实用性。

除了芳基硒取代底物，作者还考察了苄基硒和烷基硒取代的β-硒代磺酰氟。结果表明，这些底物同样可以作为SuFEx反应枢纽，与多种酚类底物顺利偶联，进一步证明了该策略在有机硒片段上的适用性。此外，作者还将该体系拓展至部分N-亲核试剂，用于合成β-硒代磺酰胺。不过，相比酚类，N-亲核试剂的适用范围更受限制。

ᵃConditions: alkyl sulfonyl fluoride1(0.2 mmol, 1.0 equiv.),alcohol or amine2(0.2 mmol, 1.0 equiv.) and Cs₂CO₃ (0.1 mmol, 0.5 equiv.) were stirred in MeCN (1.0 mL) for 16 h at room temperature. ᵇReaction run for 2 h. ᶜReaction run for 24 h. ᵈBTMG(0.1 mmol, 0.5 equiv.) instead of Cs₂CO₃. Reaction run for 2 h. ᵉCs₂CO₃ (0.2 mmol, 1.0 equiv.) was used. Reaction run for 16 h.ᶠamine(0.4 mmol, 2.0 equiv.) instead of phenol. Cs₂CO₃ (0.2 mmol, 1.0 equiv.) was used. Reaction run for 16 h.

图3. β-硒代磺酸酯和β-硒代磺酰胺的底物范围（来源：Org. Lett.）

4. 一锅法组装：进一步提升步骤经济性

为了进一步提高合成效率，作者还将β-硒代磺酰氟中间体的生成和后续SuFEx反应合并到同一反应体系中，发展了一锅法组装策略。在该模式下，硒醇、ESF和酚类亲核试剂可直接反应，无需分离β-硒代磺酰氟中间体，即可得到目标β-硒代磺酸酯。该一锅法适用于多种酚类底物，包括phenol、isobutylparaben、thymol、eugenol、triclosan 和 ezetimibe 等，产物收率可达81–99%。这一结果表明，硒醇加成/SuFEx 接力过程不仅可以用于分步合成，也可用于更简洁的一锅式分子组装。

ᵃConditions: selenol1’(0.2 mmol, 1.0 equiv.),ESF(0.2 mmol, 1.0 equiv.), phenol2(0.2 mmol, 1.0 equiv.) and Cs₂CO₃ (0.1 mmol, 0.5 equiv.) were stirred in MeCN (1.0 mL) for 16 h at room temperature.

图4. 一锅法构建 β-硒代磺酸酯（来源：Org. Lett.）

中国农业大学安杰/王闽龙团队发展了一种分子内Se···F非键相互作用促进的SuFEx点击反应，实现了β-硒代磺酸酯和β-硒代磺酰胺的模块化合成。该策略以ESF为反应枢纽，通过硒醇Michael加成生成β-硒代烷基磺酰氟，再与酚类或部分胺类亲核试剂发生SuFEx反应。实验对照、竞争实验和DFT/NBO计算共同支持邻近硒原子对烷基SuFEx反应的促进作用。该研究不仅丰富了有机硒化合物的合成工具，也为利用非共价相互作用调控SuFEx反应提供了新的设计范式。

课题组简介

中国农业大学安杰教授课题组是一个专注于有机合成与生物医用材料方向的交叉学科研究团队。课题组致力于发展新型高效有机合成方法，并将其应用于功能分子与新型材料的构建，进一步探索新分子和新材料在生命健康、食品营养和医疗相关领域中的应用。课题组长期关注点击化学、有机硫/硒化学、功能分子设计以及生物医用水凝胶材料等研究方向。

论文信息

题目：Intramolecular Nonbonded Se···F Interaction-Promoted SuFEx Click Chemistry for the Synthesis of β-Selenyl Sulfonates and Sulfonamides

期刊：Organic Letters

DOI：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02655

作者：Lingxia Chen, Cuiping Wang, Siyu Huo, Hainam Do, Jiaman Hou, Xinshu Qin, Minlong Wang*, Jie An*

通讯单位：中国农业大学营养与健康系；中国农业大学理学院应用化学系

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