【JACS】中山大学胡鹏组：“自由基过滤”策略实现惰性C(sp³)–H键精准官能团化

导语

本研究通过铁催化LMCT与有机光氧化还原催化协同构建可逆C(sp³)–H键亚磺酰基化体系，利用不同区域异构体亚磺酸中间体热力学稳定性的差异实现惰性C(sp³)–H键的高区域选择性官能团化。该方法突破了传统依赖HAT选择性的位点控制模式，实现了一级和二级惰性C(sp³)–H键的精准修饰，并展现出良好的底物适用性、复杂分子后期修饰能力及规模化应用潜力。这一“自由基过滤（radical filtration）”的选择性调控机制，为惰性C–H键官能团化和复杂分子精准合成提供了新策略。

研究背景与成果概述

C(sp³)–H键选择性官能团化是有机合成领域的重要研究方向，也是实现简单烷烃高值化利用和复杂分子后期修饰的关键。苄位和杂原子α位等键能较低的C(sp³)–H键的选择性官能团化已发展十分成熟。与此同时，由于惰性C(sp³)–H键——尤其是键能较高的一级和二级C(sp³)–H键的键能和化学环境高度相似，实现其高选择性转化仍然面临重大挑战。例如，对于惰性的一级(sp³)–H键，现有HAT策略主要依赖大位阻HAT试剂选择性切断C–H键，但对直链和环状化合物的适用性仍然有限，无法获得令人满意的高选择性。

中山大学胡鹏课题组长期致力于惰性C–H键和C-C键的选择性官能团化反应研究（Org. Lett.2021, 23, 722–726; Org. Lett.2021, 23, 8413–8418; ChemSusChem,2022, e202201241; Chem. Commun.,2022, 58, 9886–9889; Adv. Synth. Catal.2024, 366, 1595–1605.）。2024年，课题组提出的“自由基采样（radical sampling）”策略成功实现了一级C(sp³)–H键的高选择性硼基化反应（Science2024, 383, 537–544.）。该策略通过非选择性的可逆HAT切断多种C–H键，同时生成一级、二级和三级烷基自由基，再通过大位阻自由基官能团化试剂选择性捕获一级自由基，脱离了对选择性HAT试剂的依赖，为惰性C(sp³)–H键的选择性官能团化提供了新思路。

近日，在此前工作的基础上，该课题组提出了一种基于“自由基过滤（radical filtration）”的新策略，实现了惰性C(sp³)–H键的高区域选择性亚磺酰基化。该方法通过铁催化LMCT与有机光氧化还原催化协同作用，构建了一个可逆自由基官能团化体系，不再依赖传统HAT动力学的位点控制，而是利用不同区域异构体之间热力学稳定性的差异，实现反应体系对自由基的动态筛选，从而获得以热力学最稳定产物为主导的高选择性转化。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.6c05542）。

图文解析

“自由基过滤”策略的核心在于构建可逆的C(sp³)–H键官能团化，而本体系的关键在于可逆的SO₂捕获/释放过程。反应首先通过氯自由基非选择性地切断C(sp³)–H键，生成不同位置的烷基自由基。随后，自由基与SO₂结合形成亚磺酸中间体，而亚磺酸在以BNT为催化剂的光氧化还原催化条件下又能够重新释放SO₂并再生自由基。由于不同取代位置形成的亚磺酸具有不同热力学稳定性，来源于较稳定二级、三级自由基的亚磺酸更容易发生逆反应，而来源于一级自由基的亚磺酸则更稳定得以保留。经过持续的“生成—分解—再生成”循环，体系不断筛选去热力学不利的区域异构体，最终实现对目标位点产物的高效富集（图1）。在底物1a亚磺酰基化的反应历程中可以清晰观察到上述过程（图1D、1E），反应初期生成的是三种异构体的混合物，随着时间的推移，一级产物的占比逐渐升高，最终成为单一产物，而无BNT的条件不会观察到这一选择性随时间升高的过程。

图1. “自由基筛选“策略与反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得益于这一全新的选择性控制模式，该方法展现出优异的底物普适性。在直链烷烃、支链烷烃以及多种含酯、酰胺、腈、酮、磷酸酯、醚等官能团的脂肪族底物中，体系均能够优先实现一级C(sp³)–H键亚磺酰基化，且该体系对环上甲基C–H键也具有良好的选择性（图2）。对于多种饱和环状底物，则能够通过热力学筛选放大与吸电子基团距离不同的C–H键的电性差异，区分不同二级C–H键，实现传统方法难以达到的环内位点选择性（图3）。

图2. 直链、支链和环状底物一级C(sp³)–H键亚磺酰基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图3. 环状底物二级C(sp³)–H键亚磺酰基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在应用方面，该反应被成功用于多种药物分子及复杂天然产物衍生物的后期修饰（图4A）。通过在不同条件下亚磺酸中间体的转化，可以得到磺酰胺、磺酰氟、磺酸酯等多种烷基磺酰类化合物（图4B）。此外，以烯丙基砜作为烷基自由基前体，可以通过光/镍协同催化实现形式上的一级选择性C–H键芳基化反应（图4C）。最后，连续流放大实验实现了产物十克级规模制备，体现出良好的实际应用潜力（图4D）。

图4. 反应应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为探究该反应的自由基过程及“自由基过滤”选择性的来源，作者开展了一系列机理实验（图5）。TEMPO自由基捕获实验显示反应被完全抑制并检测到烷基自由基加合物，证明反应经历自由基中间体。KIE实验得到约1.2的KIE值，表明HAT步骤并非速率决定步骤。二烯自由基探针捕获实验获得环化产物，证明光激发[FeCl₄]⁻能够产生氯自由基并参与HAT。UV-vis光谱实验表明TMSCl在乙腈/水体系中能够稳定[FeCl₄]⁻活性物种。转移亚磺酰基化实验表明烷基亚磺酸中间体能够发生脱SO₂过程，验证了亚磺酰基化步骤的可逆性。结合核磁监测的BNT催化亚磺酸光降解实验证明，二级和三级亚磺酸更易发生光诱导脱SO₂，而一级亚磺酸更加稳定。磺酰自由基捕获实验进一步证明亚磺酸脱SO₂过程中存在磺酰自由基中间体。循环伏安分析和Stern–Volmer猝灭实验表明，光激发BNT具备氧化亚磺酸生成磺酰自由基的能力。不同氘代溶剂中的产物分析显示，水作为氢源参与了亚磺酸脱SO₂后的自由基质子化过程。

图5. 机理实验与推测的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验结果，作者提出该反应经历铁催化LMCT与有机光氧化还原催化协同作用的可逆C–H键亚磺酰基化过程（图5I）。首先，光激发[FeCl₄]⁻发生LMCT，释放氯自由基，随后通过氯自由基非选择性HAT生成不同位点的烷基自由基。这些烷基自由基快速捕获SO₂形成磺酰自由基，并经过单电子转移生成包含不同区域异构体的烷基亚磺酸。与此同时，光激发BNT通过单电子氧化亚磺酸产生磺酰自由基，诱导亚磺酸发生可逆脱SO₂过程并重新释放烷基自由基，其中来源于稳定三级、二级自由基的亚磺酸更容易发生脱SO₂，而来源于较不稳定一级自由基的亚磺酸更加稳定，因此体系通过持续的“生成—逆转—再生成”循环不断转化热力学不利的区域异构体，最终实现对最稳定亚磺酸产物的选择性富集，随后稳定的亚磺酸经烯丙基化转化为对应砜产物。

本研究针对传统C(sp³)–H键官能团化中区域选择性难以精准调控的问题，发展了一种基于“自由基过滤”策略的选择性亚磺酰基化方法。区别于传统依赖位阻控制的惰性C(sp³)–H键选择性官能团化模式，作者通过引入可逆自由基官能团化过程，使不同位点生成的亚磺酸中间体依据热力学稳定性实现动态筛选，最终实现惰性C(sp³)–H键的高区域选择性修饰。该研究不仅揭示了可逆SO₂捕获/释放过程在调控自由基反应选择性中的作用，还提出了“自由基过滤”这一选择性控制理念，为突破传统自由基C–H官能团化的位点限制、实现复杂分子的精准后期修饰提供了新的策略。

课题组简介

胡鹏，中山大学化学学院教授、博士生导师。研究方向为催化剂设计驱动的惰性键断裂与自由基转化，以及相关反应在新型环境友好型有机反应和塑料降解方面的应用。胡鹏教授曾获中国科学院优秀博士论文，德国洪堡学者，中山大学“百人计划”青年杰出人才，福建省自然科学一等奖（排名第三），“珠江人才计划”青年拔尖人才，中山大学优秀博士论文导师，2024中国十大新锐科技人物，2024年中山大学十大科研进展等荣誉和奖励。在国际知名学术刊物发表论文49篇，其中以通讯作者在Science, Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed.等期刊发表论文25篇。论文总引用2900余次，H指数为24。另有PCT专利2项，国内专利4项，其中一项获得获广东高校科技成果转化中心最具转化价值知识产权奖。

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