Immunity | 十多年磨一剑，陈列平/王俊团队揭示FGL1另一面:TACI的首个负调控配体

2019年，耶鲁大学陈列平教授研究组发现FGL1为LAG-3的抑制性配体，这一全新途径从此进入免疫检查点研究的视野。

那项发表于Cell的工作 (王俊博士为第一作者) 揭示肝脏或者肿瘤细胞分泌的FGL1可以结合T细胞表面的LAG-3，抑制抗肿瘤免疫；阻断这条通路，则可能释放T细胞活性（详见BioArt报道：）。 FGL1由此被纳入继PD-1、CTLA-4之后的新一代免疫调节分子叙事。

但此后始终有一块拼图无法归位：如果FGL1的免疫功能主要由LAG-3承担，那么缺失FGL1和缺失LAG-3的动物，理应表现出大体相似的免疫异常。现实并非如此：老年FGL1缺失小鼠会出现自身抗体升高等自发性自身免疫特征，而LAG-3缺失小鼠的表型并不能完整解释这些变化。这个“不一致”，暗示FGL1可能还有另一个受体。

这条线索的追踪前后延续了十余年。2026年7月30日，耶鲁大学陈列平教授、纽约大学王俊教授和洛桑大学Pascal Schneider教授等团队 (Tina Su博士为第一作者) 在Immunity上线发表了文章The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI，给出了一个出人意料的答案：FGL1不仅通过LAG-3调节T细胞，还可以结合具有B细胞活化作用的受体TACI，抑制一部分偏先天样、T细胞非依赖性的抗体反应。

更值得注意的是，FGL1并不与TACI的经典活化配体争夺同一个结合位点。它更像是从另一个接口接入TACI，推动受体从细胞表面内化，从而减少可供激活性配体使用的受体。这项研究揭示了一种少见的B细胞负调控逻辑，并把FGL1与TACI已经成为不少药物靶点的配体BAFF/APRIL通路 (Schneider教授即为BAFF的发现者) 连接在了一起。

一条从自身免疫表型开始的线索

FGL1主要由肝脏分泌，早期研究更多关注它与肝细胞增殖、组织修复、代谢和急性炎症的关系。2019年的FGL1/LAG-3研究，则赋予它明确的免疫检查点身份。

新研究的起点并不是重新筛选一个“热门靶点”，而是试图解释一个遗传学问题：为什么Fgl1缺失与Lag3缺失小鼠的自身免疫表型不能完全重合？研究团队首先在B6/lpr狼疮样小鼠中给予重组Ig-FGL1。B6/lpr小鼠携带Fas通路缺陷，会出现淋巴细胞异常积聚、淋巴结肿大和狼疮样免疫异常。与对照组相比，接受FGL1的小鼠随后出现淋巴结面积缩小、淋巴结活细胞总数下降。高维质谱流式进一步显示，变化并没有均匀发生在所有免疫细胞中：最显著下降的是一个表达TACI、T-bet、MHC-II、IgA、PD-L2和Ki-67的B细胞亚群。外周血B细胞也有所减少，而主要T细胞群体没有出现同等程度的变化。

这组结果提示，FGL1在该模型中的主要作用对象可能不是LAG-3阳性T细胞，而是一类具有活化、增殖和非典型B细胞特征的TACI阳性B细胞。但“B细胞减少”本身还不能说明FGL1究竟压制了哪一种体液免疫。研究者随后用不同抗原模型把问题进一步拆开。

FGL1并非普遍压制抗体反应

B细胞产生抗体，大体可以分为两种路径。多数蛋白抗原需要T细胞提供辅助，形成生发中心、亲和力成熟和免疫记忆，这被称为T细胞依赖性反应。另一类具有高度重复结构的抗原，例如某些细菌多糖，可以强烈交联B细胞受体，在较少依赖T细胞帮助的情况下迅速诱导以IgM为主的反应，即T细胞非依赖性反应。

研究团队分别使用了这两类模型。在NP-CGG和TNP-KLH两种T细胞依赖性免疫模型中，Fgl1缺失小鼠与野生型小鼠的抗体反应没有明显差异，记忆反应也未显著改变。但在NP-Ficoll这一经典T细胞非依赖性抗原模型中，Fgl1缺失小鼠产生了更高的抗原特异性IgM，脾脏和骨髓中的抗原特异性IgM分泌细胞也更多。反过来，在体内补充或过表达FGL1，则会压低这类IgM反应。阻断LAG-3并不能复制Fgl1缺失的效应，说明这部分B细胞调节并不依赖已知的FGL1/LAG-3通路。

因此，论文支持的是一个相对窄而明确的结论：FGL1并非广谱抑制所有B细胞或所有抗体反应，它主要限制了研究条件下的一部分T细胞非依赖性、偏先天样B细胞反应。

从6000多种膜蛋白中找到TACI

为了寻找新的FGL1受体，研究团队使用人全基因组规模受体阵列，检测FGL1与6000多种跨膜蛋白的结合。筛选结果指向TACI，即TNFRSF13B。

TACI主要表达于B细胞，是BAFF/APRIL系统中的核心受体之一。其生物学长期带有某种“双重性”：BAFF和APRIL结合TACI后，可以支持浆母细胞存活、抗体类别转换(尤其是IgA)以及T细胞非依赖性抗体产生；但TACI缺失小鼠又会出现成熟B细胞扩增，并随年龄增长发生淋巴增殖和自身免疫。换言之，TACI并不是简单意义上的“B细胞油门”。它处在B细胞活化、分化、存活与稳态限制的交叉位置，其功能依赖配体形式、受体聚集状态、细胞亚群和疾病环境。

研究者通过转染细胞结合实验、结构域删除、突变分析和生物层干涉等方法验证了FGL1/TACI相互作用。FGL1不结合与TACI关系密切的BCMA，其同源蛋白FGL2也不结合TACI，支持这种相互作用具有一定特异性。

结合界面也颇为特别。FGL1依靠C端纤维蛋白原样结构域结合TACI；在人TACI一侧，关键区域主要位于最靠近N端的约30个氨基酸。BAFF和APRIL则主要识别TACI的半胱氨酸富集结构域。竞争结合实验进一步显示，即使加入高浓度FGL1，BAFF和APRIL仍能结合TACI。FGL1因此不是通过占据经典配体口袋，直接把BAFF/APRIL“挤走”。值得一提的是，TACI N端30个氨基酸的功能此前没有文献报道。因此，这项研究将FGL1确立为继BAFF和APRIL之后的TACI第三个配体，也是目前发现的首个负调控配体。同一受体由不同接口接收方向相反的信号，构成了TACI独特的调控逻辑。

真正的“刹车”，可能是让受体离开细胞表面

既然FGL1不直接竞争BAFF/APRIL，它如何抑制TACI相关的B细胞反应？

研究者提出的解释是受体内化。在表达TACI的细胞中加入FGL1后，细胞膜上的TACI减少，与早期内体标志物EEA1的共定位增加；但TACI与溶酶体标志物LAMP1的共定位没有明显增加。这意味着TACI更可能被带入内体，而不是立即送往溶酶体降解。可以把它理解为：FGL1并不堵住BAFF/APRIL的“钥匙孔”，而是让一部分TACI暂时从细胞表面消失。结果可能是，细胞表面可供BAFF/APRIL调用的TACI减少，T细胞非依赖性B细胞反应随之被压低。

TACI缺失实验，补上了受体依赖性的关键一环

受体筛选中的结合，并不自动等同于体内功能。为此，研究团队进一步构建了Taci缺失背景。在Fgl1缺失小鼠中，NP-Ficoll诱导的IgM反应增强；但当Taci同时缺失后，Fgl1缺失带来的差异随之消失。给予重组FGL1可以降低TACI完整小鼠的抗原特异性IgM和抗体分泌细胞数量，却无法在Taci缺失小鼠中产生同样效果。类似结果也出现在B6/lpr模型：在TACI完整的狼疮样小鼠中，FGL1能够缩小淋巴结并降低特定B细胞亚群；在Taci缺失的B6/lpr小鼠中，这些变化基本消失。这组遗传学和药理学交叉证据，是论文将TACI定义为FGL1介导B细胞抑制“主要受体”的关键依据。

用一句话概括整条证据链，就是：FGL1缺失增强特定IgM反应；补回FGL1可以将其压低；阻断LAG-3不能解释这一现象；筛选发现TACI；而一旦移除TACI，FGL1的抑制作用便随之丢失。

这项发现恰好落在一个已经被验证的产业轴线上

FGL1/TACI的转化吸引力，很大程度上来自TACI并非一条陌生通路。

围绕BAFF/APRIL配体和受体系统，产业界已经形成多种干预方式：该通路另一个受体BCMA早已成为血液肿瘤领域的明星药物靶点，多款BCMA靶向CAR-T和双特异性抗体用于多发性骨髓瘤在前些年已得到FDA批准；其在自身免疫疾病中的应用虽处于临床探索阶段但具有较大潜力。贝利尤单抗通过中和BAFF治疗系统性红斑狼疮；抗APRIL抗体sibeprenlimab在2025年已在原发性IgA肾病得到FDA批准。TACI-Fc类融合蛋白则充当可溶性“诱饵受体”，同时捕获BAFF和APRIL。荣昌生物的泰它西普属于TACI-Fc类药物，2021年在中国获批用于系统性红斑狼疮。值得一提的是，atacicept（商品名Trutakna）于2026年7月获得FDA批准用于IgA肾病；而FGL1/TACI的论文也在第二天被正式接受。

TACI-Fc这些药物的共同逻辑，是减少BAFF/APRIL能够传递的B细胞生存与分化信号。FGL1/TACI提供的则可能是另一种干预层次：不先去中和配体，而是改变受体在细胞表面的可用性。最后，FGL1同时连接LAG-3和TACI，使其天然具有罕见的“双通路”属性。在自身免疫中增强FGL1可能压制部分B细胞和T细胞反应；在肿瘤中阻断FGL1则可能同时改变两类免疫细胞。

结语：一次重要的机制以及转化潜能扩容

FGL1/TACI研究最重要的意义，不在于立即增加了一个“可成药靶点”，而在于改写了我们对两个分子的理解。

FGL1不再只是LAG-3的配体。它可能是一个同时连接T细胞和B细胞的系统性免疫调节因子。TACI也不再只是接受BAFF/APRIL激活信号，或者被TACI-Fc药物用来捕获配体的工具。它还可能通过独立的N端接口接受负向调节，并通过受体内化改变自身可用性。

从FGL1/LAG-3到FGL1/TACI，真正发生的不是一个配体“多找到了一个受体”，而是一幅免疫调控网络被重新展开：同一种肝脏或者肿瘤来源的蛋白，可以在不同细胞上使用不同受体，以不同方式限制免疫反应。这条通路对于人类疾病具有潜在的价值。在BAFF/APRIL/TACI已经成为自身免疫疾病重要药物轴线的今天，发现一种不与经典配体竞争、却能让TACI退出细胞表面的天然调节机制，足以让人重新思考B细胞抑制信号应当如何被寻找、理解和工程化。另外，阻断LAG-3及其配体MHC-II以及FGL1结合的LAG-3抗体relatlimab也已经在几年前得到FDA批准用于肿瘤免疫治疗。这些研究揭示FGL1作为一种新的B细胞和T细胞免疫双重调控配体；其科学意义以及更多的转化价值还需要未来更多疾病模型和临床研究逐层作答。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00304-3

制版人： 十一

参考文献

1. Su TT, He J, Wang Y, et al. The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI.Immunity, 2026. DOI: 10.1016/j.immuni.2026.07.005

2. Wang J, Sanmamed MF, Datar I, et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3.Cell, 2019. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.010

3. Yan M, et al. Activation and accumulation of B cells in TACI-deficient mice.Nature Immunology, 2001. DOI: 10.1038/89790

4.Seshasayee D, et al. Loss of TACI causes fatal lymphoproliferation and autoimmunity, establishing TACI as an inhibitory BLyS receptor.Immunity, 2003. DOI: 10.1016/S1074-7613(03)00025-6

5. Samy E, et al. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associated diseases.International Reviews of Immunology, 2017. DOI: 10.1080/08830185.2016.1276903

6.Barratt J, et al. Long-Term Results from an Open-Label Extension Study of Atacicept for the Treatment of IgA Nephropathy.Journal of the American Society of Nephrology, 2024/2025. DOI: 10.1681/ASN.0000000541

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！