吉林大学AM：心脏“水凝胶电池”，贴附数秒，心律失常即可纠正

心律失常的精准调控是维持心血管功能的关键，但现有心脏植入式电子装置（CIEDs），如起搏器和除颤器，长期面临根本性挑战。这些传统设备依赖刚性电池和独立的起搏导线来传输刺激，且通常需要通过缝合或直接插入心腔进行外科固定。这不仅带来了心肌撕裂、穿孔和出血等显著手术风险，其固有的尺寸与刚性还易引发不良免疫反应，导致患者长期承受身心负担。因此，临床亟待一种能与心脏组织形成无缝界面、实现微创治疗的心血管刺激装置。

针对上述难题，吉林大学卢革宇教授、贾晓腾教授‌和卧龙岗大学王彩云教授合作团队开发了一种名为HZB的组织黏附性全水凝胶锌离子电池电疗装置。该装置利用动态超分子水凝胶构建，实现了电极-电解质及装置-组织界面的超强稳定黏合（黏附能 > 200 J/m²），无需任何手术缝线即可牢固贴合于心脏表面。在14天的体内实验中，它提供了稳定的电压输出（0.90-1.17 V），并显著抑制了免疫反应。在离体大鼠心脏模型中，HZB的放电过程能有效增强心肌细胞收缩、促进细胞连接蛋白表达，并介导抗心律失常作用。当直接贴附于心肌时，它能产生持续电刺激，在大鼠模型中短短5-10秒内即可恢复窦性心律，为心脏手术中治疗心律失常提供了极具前景的新方案。相关论文以“Tissue-Integrated Hydrogel Battery-Enabled Electroceutical for Cardiac Arrhythmia Management”为题，发表在Advanced Materials上。

为实现这种无缝的组织集成，研究者在材料设计上进行了精巧构思。他们采用了一种由聚丙烯酸、两性离子单体及丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯共聚形成的PSA水凝胶作为核心基质。这种凝胶通过主客体超分子作用交联，不仅赋予了材料优异的力学韧性和自恢复能力，更关键的是实现了多重协同黏附机制（图1）。它既能通过氢键和离子-偶极作用实现快速物理黏附，又能通过NHS酯基与组织表面的氨基形成牢固的共价键，从而实现与湿润、跳动的心脏组织的即时且持久的贴合。这种设计彻底摒弃了传统装置的缝合固定方式，有效避免了机械损伤和界面微动。

图1 | 组织一体化水凝胶电池电疗装置示意图。 (a) 传统装置通过缝合固定的示意图，以及HZB为实现无缝黏附与高效电刺激而构建的组织一体化结构。右图：HZB的分解结构示意图。 (b) 由动态超分子水凝胶构建的植入式电池内部稳健的层间界面与紧密组织整合的设计策略。右图：PSA水凝胶组分的化学结构。 (c) HZB黏附于大鼠心脏以介导心律失常治疗的示意图及照片（比例尺：1厘米）。

在黏附性能量化测试中，PSA水凝胶电解质展现出惊人的组织亲和力（图2）。即便在持续磷酸盐缓冲液冲洗的湿润环境下，它仍能稳定黏附于大鼠心脏。标准剥离和剪切测试表明，其在各种生物组织上的界面韧性高达330 J/m²，剪切强度达180 kPa，远超多数已报道的水凝胶生物黏附剂。特别在模拟体内血压的爆破压力测试中，基于超分子网络的水凝胶可承受高达477 mmHg的压力，远超共价交联对照组的承受能力，这得益于动态主客体作用带来的高效能量耗散机制，确保了装置在心脏剧烈搏动下的界面稳定性。

图2 | PSA水凝胶电解质的黏附性能。 (a) 协同组织黏附机理示意图。 (b) PSA水凝胶电解质在持续PBS冲洗下黏附于大鼠心脏的图像（比例尺：5毫米）。 (c-e) PSA水凝胶电解质与不同器官黏合后的剥离力曲线(c)、剪切力曲线(d)以及界面韧性和剪切黏附强度(e)。 (f) PSA水凝胶与近期报道的水凝胶基生物黏附剂的界面韧性与剪切强度对比。 (g) 爆破压力测试示意图（比例尺：2厘米）。 (h) PSA水凝胶电解质与共价交联电解质的爆破压力。所有数据以均值±标准差（n=3）表示。

装置内部电极-电解质界面的稳定性是长期可靠运行的另一关键。研究者对比了基于超分子交联的界面（SEEI）与普通共价交联界面（CEEI），发现SEEI实现了完美的无缝融合（图3）。共聚焦显微镜和扫描电镜证实界面处材料充分互渗，无任何分层现象。SEEI的界面韧性是CEEI的四倍，且电荷转移电阻（Rct）显著更低（102 Ω vs. 360 Ω）。得益于此，HZB在经历反复弯曲、拉伸、扭转等形变后，电化学性能几乎无衰减，在5 A/g电流密度下循环2000次后容量保持率仍高达89%，而共价交联对照组在500次循环后容量保持率即降至50%。这充分展现了超分子界面设计带来的远超传统方案的机械-电化学鲁棒性，完美适应心脏的持续跳动。

图3 | 水凝胶电池的界面黏附与电化学性能。 (a) 基于超分子和共价水凝胶的电极-电解质界面（EEI）的界面相互作用示意图。 (b) 上图：通过共聚焦显微镜观察的EEI荧光图像，分别用磺酰罗丹明B（红色）和荧光素（绿色）进行化学标记（比例尺：100微米）。下图：超分子和共价水凝胶界面处水凝胶电极从电解质上剥离的照片（比例尺：1厘米）。 (c) 剥离力曲线和(d) 超分子界面（SEEI）与共价交联对应物的界面韧性比较（n=3）。 (e) 水凝胶电池的电化学阻抗谱。 (f) 水凝胶电池在重复形变下的循环伏安曲线。 (g) 水凝胶电池在5 A/g电流密度下的循环性能。所有数据以均值±标准差表示。

进一步，研究者探索了HZB放电产生的电刺激对心肌细胞的生物学效应（图4）。体外实验显示，通过电池驱动的电刺激能显著促进H9C2心肌细胞增殖，增殖率最高可达对照组的1.8倍。尤为重要的是，免疫荧光染色发现，刺激后细胞连接蛋白Cx43的表达量提高了3.6倍，同时心肌收缩相关蛋白cTnT和α-actinin也显著上调。这表明HZB提供的电刺激不仅能提升细胞活性，还能促进心肌细胞成熟及细胞间电信号与化学信号的同步传导，从细胞层面揭示了其治疗心律失常的潜力。

图4 | HZB对细胞行为的调控。 (a) HZB对H9C2细胞进行电刺激的示意图。 (b) HZB在20千欧电阻负载下的电化学输出曲线。 (c) 电刺激3天（每天通过电阻放电30分钟）后H9C2细胞的荧光图像和(d) 光密度值（比例尺：200微米，n=4）。 (e) HZB通过20千欧电阻刺激3天后，H9C2细胞的Cx43、cTnT和α-actinin免疫荧光染色及(f) 定量表达水平（比例尺：50微米，n=5）。所有数据以均值±标准差表示，*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001。

生物相容性和免疫安全性是植入装置走向应用的生命线。将微型HZB（7×7×1 mm）植入大鼠心脏表面长达两周（图5），结果显示动物心电图的PR间期、QRS波时限等关键参数无异常，心功能未受任何不良影响。组织学染色显示，装置周围心肌组织无炎症浸润，且巨噬细胞极化分析表明M1/M2比例与对照组无显著差异，未触发有害的异物反应。同时，血清中炎症因子及锌离子浓度均维持在安全范围内，全身主要脏器亦未见病理改变。这些结果共同证明了该水凝胶电池具有优异的长期体内稳定性和免疫相容性。

图5 | 植入式HZB电疗装置的免疫相容性。 (a) 水凝胶电池通过PSA水凝胶电解质黏附于心脏表面的植入示意图。 (b) HZB在植入14天内的开路电位（OCP）。 (c) 代表性心电图，(d) QRS波时限，及(e) PR间期，数据来自假手术对照组、PSA水凝胶组及植入电池1天、7天和14天的大鼠（n=5）。 (f) 对照组和植入组两周后心脏组织的苏木精-伊红（H&E）染色及免疫荧光图像（比例尺：200微米）。 (g) 心脏组织CD68（红色）、CD86（绿色）和Arg（红色）共染色图像（比例尺：100微米）。 (h) CD68+细胞的定量表达水平（n=5）。 (i) CD86+与Arg+细胞比值（n=5）。 (j) 假手术对照组和植入组两周后血浆中INF-β、INF-γ、CXCL10、TNF-α和IL-6的定量表达水平（n=6）。所有数据以均值±标准差表示，*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001。

在功能验证中，HZB在离体（图6）和在体（图7）心律调节实验中均展现出了强大的治疗效能。在离体Langendorff灌流大鼠心脏模型中，当诱发室性心动过速（VT）和室颤（VF）后，将HZB贴附于心脏表面，通过调节外接柔性电阻控制放电电流，可在数秒内成功复律，恢复窦性心律，且可反复使用。在更为严苛的在体大鼠模型中，通过药物地尔硫卓诱导房室传导阻滞（AV block）后，HZB释放30 μA的持续直流电刺激，可在约6秒内有效提升心率，解除阻滞，治疗成功率达87.5%。同样，对于在体诱发的室颤，200 μA的刺激能在约8.1秒内完成复律，成功率83.3%。这充分证明了HZB作为一款组织整合式电疗装置，能在动态生理环境下提供稳定、即时的电学救治。

图6 | HZB对离体大鼠心脏的刺激。 (a) 使用HZB进行持续电刺激的Langendorff灌流大鼠心脏图像（比例尺：5毫米）。 (b) 离体颤动心脏经不同放电电流的HZB处理后的代表性心电图轨迹。从健康状态、模拟室性心动过速（VT）(c)和室颤（VF）(d)状态、HZB治疗到移除HZB过程中的代表性心电图演变。蓝色和红色虚线分别代表HZB的贴附和移除。 (e) 大鼠心脏经历三次连续的电击诱导颤动和使用HZB（200微安）进行低能量电除颤的循环过程中的代表性心电图轨迹。

图7 | 在体治疗心律失常。 (a) HZB电疗装置产生持续电刺激的示意图。 (b) 通过地尔硫卓注射和电击诱导及治疗心律失常的位置示意图。 (c) 房室传导阻滞（AV block）的性质示意图及电治疗（30微安）过程中大鼠心脏的代表性心电图轨迹。 (d) HZB电疗装置用于治疗AV block和VF的植入示意图及照片（比例尺：5毫米）。 (e) 室性心动过速（VT）和(f) 室颤（VF）的性质示意图。右图：低能量电除颤（200微安）过程中大鼠心脏的代表性心电图轨迹。

总结而言，这项研究成功创制了一种集组织样柔软度、强韧黏附力、稳定电化学性能与优异生物相容性于一体的全水凝胶锌离子电池。它作为一种创新的电疗装置，通过提供持续、低能量的直流电刺激，不仅能在心脏手术中快速、安全地纠正缓慢性心律失常和进行低能量除颤，还为克服传统笨重、刚性且易引发并发症的电子植入物提供了全新思路。该装置尺寸可根据心脏大小灵活调整，其设计理念和材料平台为未来临床转化奠定了坚实基础。当然，未来研究需在大型动物模型中进一步验证其长期安全性和有效性，并开展系统的毒理学评价，以推动这一新型“电子药物”早日惠及患者。