Science | 复旦大学等团队绘制肝癌肺转移时空多组学图谱，追踪癌细胞转移完整动态过程

转移是肿瘤恶性化发展的重要环节，也是癌症相关死亡的首要原因。目前，转移仍是癌症最难以攻克的生物转变过程之一：肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，通过循环系统侵入其他器官组织，随后这些细胞消失/持续存在，或最终发展为可被临床检测到的病灶。但播散性肿瘤细胞（DTCs）如何启动转移并在其他器官中存活的机制仍不明确。

近日，复旦大学樊嘉、周俭、孙云帆团队联合华大研究院吴靓、徐讯，上海顿慧医疗彭海翔、上海科技大学仓勇等团队在Science发表了最新研究“Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization”。研究团队利用时空多组学技术对小鼠及人类肝癌肺转移过程进行了高分辨率解析，绘制了肝癌肺转移时空多组学图谱，首次实现了肿瘤细胞播散、免疫清除、休眠到转移的全过程连续动态追踪。研究发现了短暂的肿瘤细胞状态与免疫微环境状态，揭示转移性定植是通过DTCs及其周围免疫微环境的有序变化来实现的。

在转移过程中，大多数DTCs在抵达次级器官时会被免疫反应清除，但仍有少数具有生存能力的细胞能够存活下来，并启动致死性生长过程。在临床样本中捕获这些罕见且短暂存在的细胞群体一直颇具挑战性。此外，目前尚不清楚究竟是何种精确的分子机制使得DTCs能够逃避免疫监视并重塑其局部微环境。

为此，研究团队整合高分辨率空间转录组学、单细胞RNA测序及染色质可及性分析技术，应用于实验性肝细胞癌小鼠模型以及人类转移性肿瘤样本中，以揭示DTCs是如何在肺部定植的初始阶段存活下来，进而发展成转移性肿瘤的。

图：时空多组学揭示了肿瘤转移过程的生态系统动态。

研究团队对小鼠模型中肝癌肺转移的九个连续时间节点进行了系统研究，由此构建的时空多组学图谱涵盖了从肿瘤细胞进入肺部到最终形成转移灶的全过程，同时还能映射邻近免疫细胞的动态变化。分析表明，肿瘤细胞早期转移播散并非简单的随机生存事件。在经历由中性粒细胞和NK细胞介导的大规模先天免疫清除后，少数DTCs通过进入一种短暂的、静止的Phgdh高表达（Phgdhhigh）状态而存活。这些细胞位于免疫匮乏的微环境中，使其能够在脆弱的早期窗口期避免被清除。

研究人员将这一状态与代谢和表观遗传重塑联系起来。在存活的DTCs附近富集的肺泡II型细胞似乎能促进Phgdh高表达表型。PHGDH活性的升高可促进单碳代谢，并增加了S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的水平。这种转变与H3K27me3介导的促炎趋化因子基因（包括Ccl2和Cxcl10）的沉默有关，这些基因在正常情况下有助于募集免疫细胞至微环境。该结果表明，通过遗传或药理学手段扰动该轴能够恢复趋化因子表达、增强免疫监视功能，并减少模型中转移性肿瘤的生长。进一步谱系追踪分析表明，许多大转移灶均源自曾经历短暂Phgdh高表达状态的细胞。

图：Phgdh高表达肿瘤细胞在免疫清除阶段处于免疫稀少生态位

此外，研究还发现了在肿瘤快速转移性扩增之前发生的第二个微环境重塑步骤。在这一阶段，Cx3cr1高表达（Cx3cr1high）的间质巨噬细胞会聚集在DTC微环境中。这些巨噬细胞招募了免疫抑制细胞（例如调节性T细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞），并通过IGF1-IGF1R轴释放生长信号，从而触发DTCs从静息状态向快速增殖状态的转变。在小鼠实验中，清除这些巨噬细胞可减轻肿瘤转移负荷。

以上研究结果表明，肿瘤转移是一个有时间顺序的动态过程，该过程由肿瘤细胞与其局部微环境之间的相互作用所塑造，经历“播散-免疫清除-休眠-转移”四个连续阶段：DTCs进入肺组织触发免疫反应；中性粒细胞和NK细胞介导的免疫清除杀死大部分DTCs；某种罕见肿瘤细胞状态建立早期免疫逃逸，进入休眠阶段；在转移阶段，巨噬细胞驱动的微环境重塑将静息微环境转变为能够支持肿瘤细胞转移性生长的微环境，肿瘤细胞开始增殖。

图：肿瘤转移经历四个连续阶段

该研究绘制了肝癌肺转移整个过程中肿瘤生态系统的完整时空图谱，揭示了肿瘤细胞与肺部微环境的时空演化规律。通过识别相关瞬时细胞状态和微环境作为时间上不同的节点，该研究为阻断肿瘤转移性定植和生长提供了概念性路线图。虽然该研究主要属于临床前研究范畴，但研究团队认为，这些短暂状态可能代表了针对微转移的干预策略的潜在靶点。通过阐明早期DTCs在何时以及如何逃避免疫攻击，该研究为开发不仅针对已形成的转移灶、还针对转移定植最早阶段的干预措施提供了理论框架。

原文信息：

Yunfan Sun et al. Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization. SCIENCE, 30 Jul 2026, Vol 393, Issue 6810. DOI: 10.1126/science.adz7928

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