Immunity | 黄志伟团队揭示BTNL3–BTNL8复合物激活γδ T细胞的分子机制

T细胞作为适应性免疫系统的重要组成部分，除了经典的αβ T细胞外，还存在一类具有独特免疫功能的γδ T细胞，能够快速感知组织状态变化，在维持上皮屏障完整性、促进组织修复、以及抵御病原体感染过程中发挥重要作用。人体肠道上皮细胞表达着一类嗜乳脂蛋白样分子（butyrophilin-like,BTNL），其中BTNL3和BTNL8被认为是调控肠道Vγ4⁺ γδ T细胞发育和功能维持的关键因子。然而，BTNL3和BTNL8如何识别Vγ4Vδ1 TCR、并将细胞外识别信号转化为T细胞内的激活信号，以及这一独特的激活过程是否依赖外源性抗原参与，仍是尚未解决的重要科学问题。

2026年8月3日，生命科学和医学学部/生命科学中心黄志伟教授团队在Immunity上发表了文章Butyrophilin-like 3 and 8 tetramers clamp Vγ4Vδ1 T cell receptors for antigen-independent activation（BTNL3–BTNL8四聚体钳状结构介导Vγ4Vδ1 TCR二聚化触发非抗原依赖性激活）。该研究通过生物化学和结构生物学分析，揭示了BTNL3–BTNL8以非抗原依赖性方式形成钳状四聚体，通过诱导TCR二聚化介导其信号激活的分子机制，为肠道免疫稳态调控与γδ T细胞靶向治疗提供了理论依据。

研究团队首次解析了BTNL3–BTNL8与Vγ4Vδ1 TCR的高分辨率冷冻电镜结构，BTNL3与BTNL8的胞外IgC结构域、跨膜螺旋和胞内B30.2结构域参与形成稳定的异二聚体。两个BTNL3–BTNL8异二聚体通过胞内的B30.2结构域进一步组装成四聚体，形成一个钳状结构，从两侧夹住两个Vγ4Vδ1 TCR，组装为2:2:2化学计量比的BTNL3–BTNL8–Vγ4Vδ1 TCR六聚体复合物（图1）。令人意外的是，在BTNL3–BTNL8的B30.2结构域中未观察到小分子配体的电子密度，表明BTNL3–BTNL8四聚体的形成并不依赖外源性配体诱导。与此前发现的BTN2A1–BTN3A1不同，后者需要磷酸抗原结合BTN3A1的B30.2结构域并诱导BTN2A1–BTN3A1组装。BTNL3–BTNL8对Vγ4 TCR的识别由BTNL3的IgV结构域介导，Vγ4与BTNL3结合的关键位置97和101位均为精氨酸，而其他Vγ亚型（如Vγ3、Vγ5、Vγ8和Vγ9）在对应位置携带不同大小或电荷性质的氨基酸残基，该特征明确了BTNL3对Vγ4的选择性识别。

图1. BTNL3–BTNL8介导Vγ4Vδ1 TCR激活的模式图

BTNL3–BTNL8四聚体介导两个Vγ4Vδ1 TCR分子形成头对头（head-to-head）的同源二聚体结构，CDR环之间的相互作用进一步稳定了TCR二聚体。功能实验进一步验证，在BTNL3–BTNL8的作用下，TCR分子可在细胞膜上发生显著聚集，并且TCR二聚化能够显著增强下游激活信号。为了验证这一二聚化模式是否具有普遍性，研究团队进一步分析了具有不同CDR3序列以及不同Vδ链组成的TCR变体。冷冻电镜二维分类结果显示，这些不同TCR均能够以高度相似的二聚化构象与BTNL3–BTNL8结合，提示该激活模式并不依赖特定的CDR3序列或Vδ链（图2）。虽然TCR二聚化构象对于BTNL3–BTNL8介导的激活至关重要，但TCR–TCR界面中的局部相互作用并非该过程的决定因素，BTNL3–BTNL8对两个TCR分子的识别可能发挥更核心的作用。

此外，Vγ4Vδ1 TCR也能够被CD1家族分子（如CD1d和CD1a）呈递的脂质抗原激活。通过结构比对分析发现，BTNL3–BTNL8诱导形成的TCR二聚化界面与CD1d/CD1a结合位点在空间上高度重叠。因此，BTNL3–BTNL8介导的TCR二聚化不仅促进了非抗原依赖性激活，同时也通过空间位阻效应排除了Vγ4Vδ1 TCR与CD1分子同时结合的可能性。

图2. BTNL3–BTNL8抗原非依赖性四聚体组装及保守的TCR二聚化模式

综上，该研究提出了BTNL3-BTNL8介导Vγ4Vδ1 TCR非抗原依赖性激活的结构模型，BTNL3-BTNL8四聚体形成钳状结构，通过BTNL3 IgV结构域选择性识别Vγ4链，诱导TCR二聚化以触发信号转导，并且该二聚化激活方式不依赖于特定的CDR3序列或Vδ链亚型。该研究为深入理解肠道免疫稳态及炎症性疾病的发生机制，并开发靶向γδ T细胞的新型治疗策略提供了重要理论依据。

黄志伟为研究论文的通讯作者，董德、李慧玲、朱玉威为论文共同第一作者，卢泽彬、朱俊亮、田盺雨参与了本项研究。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00280-3

制版人： 十一

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