国产AIVC登顶《Cell》，能否赋能药物研发？

21世纪经济报道记者 闫硕

近年来，随着大规模生物数据持续积累和人工智能基础模型快速发展，构建能够理解并预测生命系统行为的“虚拟细胞”，已成为AI for Science与生命科学交叉融合的重要前沿方向。

虚拟细胞需要整合多尺度、多模态生物信息，模拟细胞在不同分子干预下的响应。然而，遗传与化学扰动跨越不同分子尺度和生物学层次，存在表征方式和数据来源鸿沟；同时，复杂细胞背景下的响应异质性使得从分子干预到表型变化的精准建模仍面临挑战。

近日，《Cell》主刊刊发了腾讯生命科学实验室与中南大学联合完成的研究论文，系国内首个在该刊发表的AI虚拟细胞（AIVC）研究成果。该研究提出AI虚拟细胞模型UniPert-G2CP，首次将基因与药物两类干预统一建模，用更丰富的基因实验数据，提升AI对不同细胞药物响应的预测能力。

某头部创新药企工作人员齐康威向21世纪经济报道记者解释道，不同于过往聚焦分子层面的建模技术，UniPert-G2CP更多聚焦转录组层面。它相当于把基因和药物的响应规律转化为统一语言，然后将遗传学知识迁移应用到药物研发领域。

“这项研究很难由单纯的生物学研究人员独立完成，所以我们会发现这次是典型的校企合作，而且还有计算机学院的深度参与。也因此，其核心技术突破，是将计算机算法思路落地到生物学、遗传学、药物筛选等领域。”齐康威表示，目前该技术仍处于起步阶段，本质是依托基因功能知识预测药物对肿瘤细胞等细胞的作用，有效提升药物研发预测效率，但所有预测结果后续都需要实验验证。

过去几十年里，药物研发与化学建模一直受制于一个隐形的天花板：模型越通用，往往离真实的病人需求越远。

近年来，AI为行业带来越来越大的想象空间。谷歌旗下DeepMind推出的AI生物分子结构模型AlphaFold，解决了蛋白结构预测问题；多模态、可解释、带化学反应约束的深度学习QSAR解决了类药性问题。

它们共同将化学分子这一端的建模做得愈发精细，但几乎都还停留在分子本身好不好的层面。对于药物对特定细胞、特定突变背景的患者是否有效这一关键痛点，以往的技术始终未能给出理想的解答。

这一局限带来了比较高昂的代价：平均26亿美元的投入、十余年的研发周期、临床二期高达70%的失败率，以及无数在分子层面表现优异却在真实细胞与患者身上失效的化合物。

在此背景下，研究团队提出UniPert-G2CP框架。UniPert首先通过融合大分子蛋白质和小分子化合物的多模态分子信息，并结合对比学习、图神经网络、序列比对等技术，构建连接遗传扰动与化学扰动因子的统一表征空间，学习不同类型分子干预之间潜在的生物学关联。

在此基础上，G2CP进一步利用大规模基因扰动数据进行预训练，学习遗传扰动中蕴含的生物学知识，并通过化学扰动数据微调进行跨域扰动迁移学习，从而实现高效的细胞特异性药物筛选表型建模。

此次研究覆盖4994个基因、7860个化合物和5种癌症细胞系，构成超过8200万个“干预—响应”配对，是目前该方向规模最大、数据模态最丰富的公开建模工作之一。核心模块UniPert已在GitHub开源。

一位业内专业人士向21世纪经济报道记者表示，AI虚拟细胞（AIVC）的概念源自2024年Bunne等人在《Cell》发表的研究，此次发表的UniPert-G2CP是国内首个发表于《Cell》主刊、专门针对AIVC核心子问题，即扰动表型建模的完整计算框架。

“UniPert-G2CP不是业内部分人士认为的完整的虚拟细胞，那需要跨原子-分子-细胞-组织多尺度耦合；该技术是虚拟细胞的一个关键‘计算单元’：从分子扰动原因到细胞表型结果的因果建模模块。”该业内人士说。

谈及技术差异，生物医药领域研究者李国防向21世纪经济报道记者介绍道，这些模型最大的差异在于“建模对象的尺度层级”。AlphaFold和QSAR都停留在预测分子-分子相互作用层面，而UniPert-G2CP试图预测从分子干预到细胞级联响应的过程。AlphaFold回答“这个蛋白长什么样”，QSAR回答“这个分子对某个靶点活性多强”，而UniPert-G2CP试图回答“把这个分子加进这种细胞，细胞的整体转录状态会怎么变”。

齐康威向记者表示，AlphaFold、传统QSAR这类工具，核心是聚焦大分子、小分子之间的相互作用，属于纯分子层面的建模。而UniPert-G2CP不再局限于分子本身，重点关注药物对细胞或细胞系的整体扰动效果，能够将基因层面的生物学知识迁移运用到药物响应预测中，这也是它和传统AI制药模型最核心的区别。

据介绍，UniPert的核心创新，是为基因和药物建立一套共同的“坐标系”。

研究团队利用53963对已知的“药物—靶点”相互作用作为桥梁，让AI不只判断两者结构像不像，更能学习它们在功能上是否相近。结果显示，在18类药物作用机制分类中，UniPert相较传统方法准确率平均提升14.4%。

另外，在药物与蛋白结合关系预测中，UniPert给出的前0.5%候选，命中概率达到随机筛选的19倍。

谈及该模型如何赋能药物研发，李国防向记者表示，靶点发现和化合物筛选是UniPert-G2CP最适配的场景，G2CP的核心设计就是用遗传知识提升化学筛选效率，细胞特异性虚拟筛选是其直接输出，可预测未见化合物在特定细胞中的表型响应。

齐康威认为，UniPert-G2CP可以用计算机手段去预测成千上万种候选药物在特定癌细胞系中的效果，实现虚拟的施药行为。所以在苗头化合物筛选、化合物优化以及药物细胞药效方面能提高一定的效率。

也需要指出，对新药研发而言，部分环节UniPert-G2CP依旧很难介入。

上述业内专业人士向记者表示，UniPert-G2CP的统一空间侧重机制-表型关联，不直接优化分子结构的理化性质和ADMET属性（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）。这仍是QSAR和分子生成模型的领域，UniPert-G2CP无法替代。从细胞系到整体动物/人体的跨尺度跃迁是AIVC公认的未解难题。细胞系扰动不等于患者组织扰动，转录组响应不等于临床响应，这一鸿沟目前没有任何虚拟细胞模型能够跨越。

“UniPert-G2CP本身很难从零发现全新靶点，且模型预测依托独立细胞系的转录组数据，目前无法可靠预判药物的长期代谢毒性，以及药物在人体复杂器官、组织层面的真实反应。”上述业内人士向记者说。

这也决定了湿实验依旧不可替代。李国防认为，UniPert-G2CP是以遗传筛选数据为杠杆撬动化学筛选效率的迁移学习框架，它可能减少探索性的湿实验，但其预测可靠性需在目标细胞背景和扰动类型下独立验证后才能用于决策。

齐康威也指出，在最初的阶段，UniPert-G2CP可以作为湿实验的智能向导，帮助筛选最有希望的候选分子，但它不能直接代替所有的实验，后续还是需要去验证。

对此，上述业内专业人士解释道，UniPert-G2CP不是一个“数字构建的细胞”。它没有原子坐标、没有细胞膜、没有细胞器，更没有生物物理过程。它本质上是一个扰动-响应预测函数：输入是扰动因子和细胞背景，输出是该细胞扰动后的转录组或形态学特征向量。它把细胞当作一个黑箱，而不是重建细胞本身。更准确的称呼是“虚拟扰动实验”或“计算机表型筛选引擎”，而非“虚拟细胞”。

打通基因和药物两类数据之后，另一个难题是：药物实验数据远远不够。

理论上可能成为药物的分子超过10⁶⁰个，而全球最大的药物扰动数据库也只覆盖约2万个化合物。相比之下，人类基因约2万个，利用基因编辑技术（CRISPR），一次就可以并行测试数千个基因。

因此，UniPert-G2CP团队提出了一个关键思路：先学基因，再学药物。在5种癌症细胞系上，仅使用20%的药物训练数据，整体预测性能提升375.4%，这意味着仅用约2500个基因的数据，就能获得大部分收益。

当前，国内外AI制药领域普遍受制于高质量生物数据的稀缺，谈及该框架是否可以降低国内药企对公共生物数据集的依赖，齐康威认为，目前尚无定论，因为该框架的模型训练与生成本身，依旧高度依托高质量公共生物数据集。

上述业内人士则认为，这套框架不会降低国内药企对公共生物数据集的依赖。恰恰相反，它加深了这种依赖，因为更好的模型性能需要更大规模、更高质量的公共扰动数据作为训练基础。

“它的意义不在于少用数据，而在于用现有数据产出新的指导性知识，如细胞特异性药效预测，从而提高后续湿实验的命中率和资源有效配置效率。国内药企要从中受益，前提恰恰是能够访问和利用这些国际公共数据资源，而非摆脱它们。”该业内人士表示。

他进一步指出，作为AI虚拟细胞领域的前沿突破技术，UniPert-G2CP仍存在明确的应用局限。首先，框架输出的所有计算预测结果，都必须通过真实湿实验验证。其次，针对作用机制全新、无已知通路关联的新型化合物，模型的跨域迁移学习效果存在不确定性。不过随着后续模型迭代与算法优化，其对细胞表型和转录组响应的预测精度有望持续提升。

“总体而言，这项创新技术为国内AI制药行业指出了一个新的发展方向。不同于传统研发一味依赖高成本、高门槛的药物实验数据，该框架提供了‘曲线救国’的新思路：高效挖掘、利用现有公共数据集积累的海量基因功能数据，以此突破高质量药物标注数据稀缺的行业瓶颈。”齐康威说。