上海
EGFR 酪氨酸激酶抑制 剂显著 改善了 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗结局，但获得性耐药仍是限制长期疗效的关键问题。 除继发 性基因突变及旁路信号激活外，部分患者耐药后缺乏明确的遗传学改变，其非突变性耐药机制仍有待深入阐明。
近日，福建医科大学临床肿瘤医学院、福建省肿瘤医院叶韵斌教授、张灵玉等，联合福建医科大学口腔医学院郑大利教授团队，在Oncogene发表题为Activation of the NF-κB/ALDH1A1 signaling promotes non-mutationalresistance to EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer的研究论文。该研究整合EGFR-TKI耐药细胞、患者来源肺癌类器官、临床样本及动物模型数据，发现耐药细胞中NF-κB信号持续激活，并伴随ALDH1A1表达、酶活性及肿瘤干性增强。机制研究表明，EGFR-TKI暴露可早期激活NF-κB，活化的RELA直接促进ALDH1A1转录；ALDH1A1则依赖其酶活性增强IKKβ磷酸化，进一步维持NF-κB信号活化，由此形成自我强化的NF-κB/ALDH1A1正反馈环。
进一步研究显示， RELA 与 ALDH1A1 共激活主要富集于缺乏已知耐药驱动突变的患者群体。沉默 RELA 或 ALDH1A1 可恢复耐药细胞对 EGFR-TKIs 的敏感性； EGFR-TKI 联合双硫 仑 或 EGCG ，可在细胞、类器官及体内模型中增强抗肿瘤作用，提示该信号 轴具有 潜在的治疗干预价值。
该研究构建了一个由早期应激响应、 RELA 介 导的转录激活、 ALDH1A1 酶活依赖性 反馈以及肿瘤干 性维持 共同组成的非突变性耐药机制框架。研究表明， EGFR-TKI 耐药并非完全依赖新发基因突变，也可由持续的信号适应与表型 可塑性所驱动。靶向这一具有可干预性的正反馈网络，可能为克服 EGFR 突变肺癌的治疗逃逸提供新的理论依据和潜在策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03907-5
制版人：十一
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